Malattia ereditaria del tessuto connettivo;

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Malattie ereditarie del tessuto connettivo (displasia del tessuto connettivo - DST) - un gruppo di forme nosologiche che combinano disturbi strutturali delle proteine e dei sistemi enzimatici correlati alla sintesi e al metabolismo del collagene. Queste malattie sono caratterizzate da un'elevata frequenza di comparsa nella pratica pediatrica, da un polisismo delle lesioni, da un polimorfismo clinico pronunciato, da difficoltà di diagnosi e trattamento. Il termine "displasia" significa una violazione della formazione di organi e tessuti nei periodi embrionale e postnatale.

Tutto malattia ereditaria o congenita del tessuto connettivo può essere diviso in differenziato displasia tessuto connettivo, hanno un certo tipo di eredità e quadro clinico (sindrome di Marfan, sindrome di Ehlers-Danlos, osteogenesi imperfetta, varietà displasia hondro-) sagomato sintomatico e indifferenziata displasia tessuto connettivo (NDCTD), compresi molte sindromi senza sintomi chiari.

Mentre la frequenza della popolazione dei difetti del tessuto connettivo monogenico è relativamente piccola, i NDST sono estremamente comuni, non solo possono essere determinati geneticamente, ma si sviluppano anche a causa di varie influenze ambientali. Oltre al grave, clinicamente significativo, ci sono forme benigne. Gli elementi cellulari del tessuto connettivo sono i fibroblasti e le loro varietà (osteoblasti, condrociti, odontoblasti, cheratoblasti), macrofagi (istiociti) e mastociti (labrociti). La matrice extracellulare è rappresentata da 3 tipi di fibre: collagene, reticolare ed elastico. tessuto connettivo svolge cinque funzioni: una biomeccanico (supporto-telaio), una trofica (metabolici), una barriera (protettiva), plastica (riparativi) e morfogenetica (strutturale ed educativo).

Poiché il tessuto connettivo rappresenta circa il 50% del peso corporeo ed è presente in tutti gli organi e sistemi, la DST è più frequente, meno comunemente locale, con danni predominanti a qualsiasi organo e sistema. Nelle malattie ereditarie del tessuto connettivo causate da un difetto in diversi geni, si nota un quadro clinico simile,

cambiamenti strutturali dovuti alla perdita di glicosaminoglicani e ossi-prolina, di conseguenza, il tessuto perde la sua forza ed elasticità. Le manifestazioni fenotipiche e organiche dipendono da quale tessuto è più colpito - denso o friabile. I tratti geneticamente determinati (eventualmente controllati da un singolo gene) sono chiamati fenoli. Tutti i segni clinici di DST possono essere suddivisi in 3 gruppi in base all'inserimento di organi primari nell'embriogenesi: anomalie meso-, ecto-ed endodermiche. anomalie mesoderma (perdita decorato tessuto connettivo denso) alterazioni scheletriche si verificano e includono costituzione astenico, dolicostenomelia, aracnodattilia, deformazione del torace, colonna vertebrale e del cranio, piatta, palato gotico, ipermobilità articolare. Per le opzioni con una lesione primaria del tessuto sciolto caratterizzato da cambiamenti della pelle (diradamento giperelastichnost), ipoplasia del muscolo e del tessuto adiposo, patologia d'organo del sistema nervoso, cardiovascolare (malattie cardiache, prolasso, aumentando il diametro dei vasi di grandi dimensioni) e le vie respiratorie, reni. I disordini del tessuto connettivo accompagnano molte malattie cromosomiche e monogeniche (sindrome di Down, sindromi di Aarskog-Scott, mucopolisaccaridosi, ecc.).

L'ora legale è un'anomalia della struttura del tessuto, che si manifesta in una diminuzione del contenuto di alcuni tipi di collagene o di una violazione del loro rapporto, che porta a una diminuzione della forza del tessuto connettivo di molti organi e sistemi. Estensione (inserimento), accorciando (soppressione) catena di collagene e una varietà di mutazioni puntiformi causare disturbi nella reticolazione delle molecole di collagene, riducendo la sua stabilità termica, rallentando sgshraleobrazova- Niya, cambiano modifiche postgranslyatsionnyh e aumentato degradazione intracellulare.

Malattie ereditarie del tessuto connettivo (displasia del tessuto connettivo)

Il tessuto connettivo nel corpo svolge un gran numero di funzioni - supporto, formazione, scambio, regolazione della risposta immunitaria e fanno parte di quasi tutti gli organi e sistemi. Pertanto, i disordini ereditari della struttura e della funzione del tessuto connettivo si manifestano raramente come disturbo isolato. Nella maggior parte dei casi, la causa di tali disturbi sono le mutazioni dei geni che codificano le proteine strutturali del tessuto connettivo (collageni, elastine, tenascini, fibrilline) o dei loro regolatori. Il deficit strutturale o funzionale di queste proteine può portare a compromissione della sintesi, della struttura, delle proprietà elastiche, del tasso di aggiornamento e di altre proprietà del tessuto connettivo.

Come sono i DST?

Sintomi comuni nelle malattie ereditarie del tessuto connettivo

La gravità dei sintomi nella DST è molto variabile, che va da un aumento dell'elasticità della pelle minimizzato e della ipermobilità delle articolazioni, a disturbi gravi che possono rappresentare una seria minaccia per la vita. I pazienti con queste malattie sono osservati per molto tempo a dottori di varie specialità, ma lontano da sempre le malattie dal gruppo DST sono diagnosticate tempestivamente. La varietà e la durata dei disturbi riducono significativamente la qualità della vita dei pazienti. Stabilire la corretta diagnosi per i pazienti con DST consente di sviluppare un programma completo di trattamento, riabilitazione e prevenzione di complicanze specifiche.

Perché hai bisogno di una consulenza di un genetista?

È importante ricordare che la consulenza genetica medica è raccomandata per le famiglie in cui ci sono o sono stati casi di DST.

La combinazione di caratteristiche dell'apparenza e diversi disturbi cronici possono essere manifestazioni di un singolo processo patologico. Un genetista può rilevare la presenza di una malattia ereditaria, determinare il tipo di eredità, valutare il rischio per i discendenti.
Per i pazienti con malattie del gruppo di displasia del tessuto connettivo, è possibile sviluppare un programma individuale di osservazione dinamica, riabilitazione e prevenzione delle possibili complicanze tenendo conto delle caratteristiche cliniche e della storia familiare.

Le malattie più frequenti dal gruppo di malattie ereditarie del tessuto connettivo:

Sindrome di Marfan
Fenotipo MASS
Sindrome di Ehlers-Danlos
Sindrome di Stickler
Sindrome di Lewis-Dietz (Loeys-Dietz)
Sindrome di Beals (contrattura congenita aracnodattilia)
Aneurisma familiare dell'aorta o grandi arterie
Crimpiness patologico familiare delle arterie
Osteogenesi imperfetta
Sindrome di Alport
condrodistrofia
Pseudoxantom elastico (Pseudoxantoma elastico)
Sindrome di ipermobilità articolare benigna

Malattia ereditaria del tessuto connettivo

Darwin J. Prokop (Darwin J.. Prockop)

Le malattie ereditarie del tessuto connettivo sono tra le sindromi genetiche più comuni. Questi includono più spesso osteogenesi imperfetta, sindromi di Ehlers-Danlos e di Marfan.

La classificazione di queste sindromi è di solito basata sui risultati di McKusick, che ha analizzato i segni, i sintomi e i cambiamenti morfologici in un gran numero di pazienti. Tuttavia, la classificazione è complicata dall'eterogeneità di queste sindromi. Nei pazienti, membri di alcune famiglie, non c'è, ad esempio, uno o più segni cardinali. In altre famiglie, i pazienti con due o tre diverse sindromi sono identificati. L'eterogeneità può anche essere trovata tra i membri della stessa famiglia. Ad esempio, in alcuni pazienti della famiglia, la dislocazione delle articolazioni, caratteristica della sindrome di Ehlers-Danlos, è determinata in altri, la fragilità delle ossa tipiche dell'osteogenesi imperfetta, e nella terza con lo stesso difetto genetico, i sintomi sono completamente assenti. A causa di queste difficoltà, la classificazione basata sui dati clinici dovrà eventualmente essere sostituita da una classificazione basata sui risultati dell'analisi dei difetti molecolari nei singoli geni.

Organizzazione e composizione chimica del tessuto connettivo. Il tessuto connettivo (o tessuti) ha una definizione piuttosto vaga: componenti extracellulari che fungono da supporto e legano insieme cellule, organi e tessuti. I tessuti connettivi includono principalmente ossa, pelle, tendini, legamenti e cartilagine. Includono tali vasi sanguigni e spazi e liquidi sinoviali. In realtà, il tessuto connettivo è parte di tutti gli organi e tessuti sotto forma di membrane e partizioni.

I tessuti connettivi contengono grandi quantità di fluido sotto forma di sangue filtrato, che contiene quasi la metà dell'albumina del corpo. La maggior parte dei tessuti connettivi sono riempiti o circondati da fibrille o fibre di collagene contengono proteoglicani.

Le differenze nel tessuto connettivo sono in parte dovute alla leggera variazione delle dimensioni e dell'orientamento delle fibrille di collagene. Nei tendini sono raccolti in ciuffi paralleli spessi, nella pelle sono meno ordinati. Nelle ossa, le fibrille sono strettamente organizzate attorno ai canali di Havers, la rigidità di questa architettura è data dall'idrossiapatite. Il collagene principale di tendini, pelle e ossa (collagene di tipo I) è costituito da due catene polipeptidiche, prodotti di geni strutturali diversi. Le differenze tra i tessuti elencati sono in gran parte legate alla diversa espressione dei geni strutturali del collagene di tipo I, cioè le diverse quantità di collagene sintetizzato, lo spessore e la lunghezza delle fibrille formate e la loro posizione.

Alcune differenze tra i tessuti connettivi sono dovute alla presenza di prodotti genetici specifici per tessuti o organi. Le ossa contengono proteine che svolgono un ruolo importante nella mineralizzazione del collagene, dell'aorta - elastina e della proteina microfibrillare associata, diversi tipi di collagene e altri componenti. La membrana basale, che si trova sotto tutte le cellule epiteliali ed endoteliali, contiene collagene di tipo IV e altre macromolecole specifiche del tessuto, mentre la pelle e alcuni altri tessuti connettivi contengono piccole quantità di speciali tipi di collagene.

Le strutture proteoglicano non sono ben comprese. Sono stati stabiliti circa cinque nuclei proteici e un tipo di mucopolisaccaridi o diversi sono associati a ciascuno. I principali mucopolisaccaridi della pelle e dei tendini includono dermatan solfato e condroitin-4-solfato, aorta - condroitina-4-solfato e dermatan solfato, cartilagine - condroitina-4-solfato, condroitina-6-solfato e keratan solfato. La membrana basale contiene eparan solfato.

Biosintesi del tessuto connettivo. La sintesi del tessuto connettivo è l'auto-assemblaggio di subunità molecolari con dimensioni esatte, forma e proprietà superficiali. La molecola di collagene è una lunga e sottile asta costituita da tre catene α-polipeptidiche intrecciate in una struttura rigida simile a una corda. Ciascuna catena a catena consiste di semplici sequenze amminoacidiche ripetute in cui ogni terzo residuo è rappresentato dalla glicina (Gly). Poiché ogni a catena contiene circa 1000 residui di amminoacidi, la sua sequenza di amminoacidi può essere indicata come (-Gly-X-Y-) zzz, dove X e Y sono amminoacidi tranne la glicina. Il fatto che ogni terzo residuo sia glicina (il più piccolo amminoacido) è molto importante, poiché deve entrare nello spazio stericamente limitato in cui convergono tutti e tre i filamenti della tripla elica. Due a-catene nel collagene di tipo I sono uguali e sono chiamate a 1 (1). Il terzo ha una sequenza aminoacidica leggermente diversa e si chiama a 2 (1). Alcuni tipi di collagene consistono in tre a-catene identiche. Quelle parti delle a-catene in cui al posto di X è prolina o al posto di Y - idrossiprolina, irrigidiscono l'intera molecola di collagene e la mantengono sotto forma di una tripla elica. Gli amminoacidi idrofobi e carichi nelle posizioni X e Y hanno la forma di ammassi sulla superficie della molecola e determinano il modo in cui una molecola di collagene si lega spontaneamente ad altri, formando forme cilindriche caratteristiche di ciascuna fibrilla di collagene.

Se la struttura e la funzione di una molecola di collagene è abbastanza semplice, la sua sintesi è molto complessa. La proteina viene sintetizzata sotto forma di un precursore, chiamato procollagene, la cui massa è circa 1,5 volte la massa della molecola di collagene. Questa differenza è dovuta alla presenza di ulteriori sequenze di amminoacidi nel procollagene sia a N che a C-terminale. Per la formazione di filamenti di collagene, è necessaria l'azione di una specifica N-proteinasi, che scinde i propeptidi N-terminali, e una specifica C-proteinasi, che scinde i propeptidi C-terminali. Mentre le pro-a-catene di collagene sui ribosomi vengono assemblate, queste catene penetrano nelle cisterne del reticolo endoplasmatico ruvido. I "peptidi segnale" idrofobici agli N-termini vengono scissi e iniziano diverse reazioni post-traslazionali addizionali. I residui di prolina in posizione Y sotto l'azione di idrossilasi specifica, che richiede acido ascorbico, vengono convertiti in idrossiprolina. Un'altra idrossilasi in presenza di acido ascorbico ugualmente ossidrati residui di lisina in posizione Y. La necessità di acido ascorbico per l'azione di entrambe le idrossilasi probabilmente spiega perché le ferite non guariscono con lo scorbuto. Molti residui di idrossilisi subiscono ulteriori modificazioni, glicosilazione di galattosio o galattosio e glucosio. Un grande oligosaccaride ricco di mannosio si unisce ai propeptidi C-terminali di ciascuna catena. I propeptidi C-terminali si avvicinano l'un l'altro e si formano tra loro due legami disolfuro. Quando ciascuna catena pro-a contiene circa 100 residui di idroprolina, la proteina si piega spontaneamente, acquisendo la conformazione a tripla elica. Arricciata, la proteina viene trasformata in collagene dall'azione delle proteine N e C.

Le fibrille formate dall'autoassemblaggio di una molecola di collagene hanno un'elevata resistenza alla trazione, e questa forza è ulteriormente aumentata a causa di reazioni incrociate con la formazione di legami covalenti tra le a-catene di molecole vicine. Il primo stadio del cross-linking è l'ossidazione dei gruppi amminici da parte dell'enzima lisina ossidasi nei residui della lisina e dell'idrossilisi con la formazione di aldeidi; quest'ultimo forma quindi forti legami covalenti tra loro.

Fibre e fibre di collagene in tutti i tessuti, ad eccezione del tessuto osseo, sono stabili per quasi tutta la vita e si decompongono solo durante il digiuno o l'esaurimento dei tessuti. Tuttavia, i fibroblasti, le sinoviali e altre cellule sono in grado di produrre collagenasi che scindono la molecola di collagene in un punto a circa 3/4 della lunghezza della molecola dall'N-terminale, e quindi innescano l'ulteriore distruzione di fibre e fibre di collagene da parte di altre proteinasi. Nelle ossa, tuttavia, si verifica continuamente la distruzione e la risintesi delle fibrille di collagene, che è una condizione necessaria per il rimodellamento osseo. Pertanto, l'assemblaggio e la conservazione delle fibrille di collagene nei tessuti richiede l'espressione coordinata di un numero di geni i cui prodotti sono necessari per la formazione post-traduzionale di queste fibrille o sono coinvolti nel metabolismo del collagene.

L'assemblaggio di fibrille di collagene di tipo I è simile all'assemblaggio di fibrille di collagene di tipo II nella cartilagine e nel collagene di tipo III nell'aorta e nella pelle. Nella formazione di collageni non fibrillari, come il tipo IV nelle membrane basali, non vi è alcuna scissione di domini globulari alle estremità delle molecole. Persistendo, questi domini sono coinvolti nell'assemblaggio automatico dei monomeri in reti dense. Le fibre di elastina sono confezionate allo stesso modo. Tuttavia, il monomero di elastina è una singola catena polipeptidica senza una chiara struttura tridimensionale, fibre elastiche amorfe auto-formanti.

La sintesi dei proteoglicani è simile alla sintesi del collagene in quanto inizia con l'assemblaggio di una catena polipeptidica, chiamata nucleo proteico. Nelle cisterne del reticolo endoplasmatico ruvido, il nucleo proteico viene modificato attaccando i residui di zuccheri e solfato, che formano grandi catene laterali di mucopolisaccaridi. Dopo la secrezione nello spazio extracellulare, il nucleo proteico con le sue catene laterali di mucopolisaccaridi si lega alla proteina legante e quindi all'acido ialuronico a catena lunga, formando un proteoglicano maturo con un peso molecolare relativo di diversi milioni.

La costruzione dell'osso segue gli stessi principi dell'assemblaggio di altri tessuti connettivi. Il primo stadio consiste nella deposizione di tessuto osteoide, costituito principalmente da collagene di tipo I. Inoltre, "la mineralizzazione del tessuto osteoide non è ancora completamente compresa; Proteine specifiche, come l'osteonectina, si legano a specifiche aree di fibrille di collagene e quindi chelano il calcio, iniziando la mineralizzazione.

Significato per malattie ereditarie. La nostra conoscenza della chimica e della biochimica dei tessuti connettivi non è abbastanza completa, ma ciò nonostante ci consente di comprendere alcune delle caratteristiche cliniche delle malattie ereditarie di questi tessuti. Ad esempio, è chiaro il motivo per cui molte di queste malattie hanno manifestazioni sistemiche. Poiché tutti i collagene di tipo I sono sintetizzati sugli stessi due geni strutturali, qualsiasi mutazione di questi geni deve essere espressa in tutti i tessuti contenenti collagene di tipo I. La specificità del tessuto o dell'organo della malattia può essere spiegata in due modi. Uno dei meccanismi potrebbe essere che la malattia è causata da una mutazione di un gene espressa solo in uno o due tessuti connettivi. Ad esempio, nei pazienti con sindrome di Ehlers-Danlos di tipo IV, ci sono mutazioni di geni di tipo procollagene III e le sue manifestazioni sono limitate a cambiamenti nella pelle, nell'aorta e nell'intestino, cioè nei tessuti ricchi di collagene di tipo III. La seconda causa della specificità tissutale delle malattie è più sottile. Diverse parti delle molecole di collagene svolgono diverse funzioni biologiche. Quindi, se stiamo parlando di collagene di tipo I, allora la scissione del propeptide N-terminale è necessaria per l'assemblaggio di grandi fibre di collagene e fibre in fasci e tendini. Nel caso di scissione incompleta di propeptidi N, la proteina forma fibrille sottili. Di conseguenza, i pazienti con tali mutazioni di geni di tipo procollagene I che interferiscono con l'eliminazione efficiente di propeptidi N devono soffrire prevalentemente della dislocazione delle articolazioni femorale e di altre grandi articolazioni. Raramente hanno fratture, poiché la formazione di fibrille spesse di collagene di tipo I sembra essere meno importante per la normale funzione ossea rispetto alla normale funzione dei legamenti articolari. Al contrario, nei pazienti con mutazioni che influenzano la struttura di altre parti della molecola di tipo I procollagena, può prevalere la patologia ossea.

Dati moderni sulla chimica della matrice ci permettono di comprendere le cause di eterogeneità dei sintomi in pazienti con gli stessi difetti genetici. L'espressione di un gene collagene o proteoglicano dipende dall'espressione coordinata dei geni enzimatici coinvolti nella modificazione post-traduzionale di questi composti, nonché dall'espressione di geni da altri componenti della stessa matrice. A questo proposito, l'effetto finale di questa mutazione sulle proprietà funzionali di una struttura così complessa come un osso o un grande vaso sanguigno dipende dalle differenze nel "background genetico" di individui diversi, vale a dire, differenze nell'espressione di una grande famiglia di altri geni i cui prodotti influenzano lo stesso struttura. Le manifestazioni cliniche della malattia devono dipendere da altri fattori che influenzano il tessuto connettivo, come lo sforzo fisico, le lesioni, la nutrizione e le anomalie ormonali. Di conseguenza, esiste un'ampia base per la variabilità delle manifestazioni cliniche in pazienti con lo stesso difetto.

Rilevazione di difetti molecolari. Per identificare il difetto molecolare in un paziente con una malattia ereditaria del tessuto connettivo, sono necessari grandi sforzi. Una delle ragioni di ciò è che in due pazienti non imparentati, anche con sintomi clinici identici, i difetti molecolari sono diversi. La seconda ragione è ridotta al fatto che le proteine e i proteoglicani del tessuto connettivo sono grandi molecole che sono difficili da tradurre in soluzione e si ottengono in forma pura. Inoltre, nei pazienti con un difetto, la sintesi determina la sintesi di una proteina anormale e rapidamente decomponente. Pertanto, quando si analizzano i tessuti, è difficile stabilire quale particolare prodotto genetico sia anormale. La terza ragione è la grande dimensione dei geni dei componenti della matrice. Nel caso del procollagene di tipo I, il gene pro-al (1) -catena è costituito da 18.000 paia di basi e il gene pro-a2 (1) -chain da 38.000 paia. Ognuno di questi geni ha approssimativamente 50 esoni, molti dei quali sono simili nella struttura. Con l'aiuto della tecnologia del DNA ricombinante attualmente disponibile, la determinazione della posizione della mutazione di una o più basi è un compito di incredibile difficoltà. Tuttavia, è probabile che nuovi metodi superino la maggior parte di questi problemi.

Malattie ereditarie del tessuto connettivo

Malattie ereditarie del tessuto connettivo (displasia del tessuto connettivo, DST) è un gruppo di forme nosologiche che combinano il coinvolgimento nella patogenesi dei sistemi enzimatici e delle proteine strutturali del tessuto connettivo, principalmente legate alla sintesi e al metabolismo del collagene.

Tutte le malattie ereditarie o congenite del tessuto connettivo possono essere suddivise in displasia differenziata del tessuto connettivo, che ha un certo tipo di ereditarietà e sintomi clinici manifesti (Marfan, sindromi di Ehlers-Danlos, Alport (vedi capitolo 15), osteogenesi imperfetta, varietà di condro-displasia) e indifferenziato displasia del tessuto connettivo (NDCT), che include molte opzioni senza sintomi chiaramente definiti. Il termine "displasia" significa una violazione della formazione di organi e tessuti nei periodi embrionale e postnatale. Poiché il tessuto connettivo è circa il 50% del peso corporeo, l'ora legale è spesso più comune, meno comunemente locale, con danni predominanti a qualsiasi organo e sistema.

Nelle malattie ereditarie del tessuto connettivo causate da un difetto di diversi geni, si verificano sintomi clinici simili, cambiamenti strutturali appaiono dovuti alla perdita di glicosaminoglicani e idrossiprolina, di conseguenza il contenuto di acido ialuronico diminuisce nel tessuto connettivo, perde la sua forza ed elasticità. Le manifestazioni fenotipiche e organiche dipendono da quale tessuto è più colpito - denso o sciolto.

La lesione di un tessuto connettivo denso e formato si manifesta con caratteristiche della struttura dello scheletro e comprende il fisico astenico, la disostima, l'aracnodattilia, la deformazione del torace e della colonna vertebrale e i piedi piatti. Le varianti con danni predominanti ai tessuti sfusi sono caratterizzate da alterazioni della pelle (assottigliamento, iperelasticità), riduzione della massa muscolare, patologia degli organi visivi, sistema nervoso, cardiovascolare e respiratorio, reni, riparazione tissutale compromessa.

Il trattamento eziologico, di regola, non è sviluppato. I principi della terapia sono simili e mirano a migliorare i processi metabolici nel tessuto connettivo.

Malattia ereditaria del tessuto connettivo. Malattia di Marfan Mucopolisaccaridosi Genotipo.

La displasia ereditaria del tessuto connettivo è un gruppo eterogeneo di malattie monogeniche causate dalla presenza di mutazioni nei geni delle proteine della matrice extracellulare o degli enzimi della loro biosintesi, così come nei geni coinvolti nella regolazione della morfogenesi del tessuto connettivo. Molte di queste malattie sono ereditate in modo autosomico dominante. La maggior parte di essi è caratterizzata da pronunciato pleiotropismo, cioè il coinvolgimento di diversi sistemi, tessuti o organi nel processo patologico.

La malattia di Marfan. Questa è una malattia ereditaria caratterizzata da danni al tessuto connettivo. In questa malattia, l'anormalità dello sviluppo colpisce il sistema muscolo-scheletrico, gli organi visivi, i sistemi polmonari e cardiovascolari. Il rischio di complicazioni di questa malattia dipende da quanto gravi sono le anomalie. Il principale pericolo è la rottura improvvisa dell'aorta, che può portare rapidamente alla morte. La rottura aortica è più probabile durante l'esercizio attivo.

La causa dello sviluppo della sindrome di Marfan è un cambiamento nel gene responsabile del tessuto connettivo. Il gene difettoso in diversi pazienti si manifesta in modi diversi e in misura diversa. Una mutazione genetica può verificarsi per i seguenti motivi:

ereditare la malattia dal genitore;

la mutazione può verificarsi durante la fecondazione delle uova;

è possibile la deformazione spontanea del gene (circa il 25% dei casi);

un aumento dell'età del futuro padre (oltre 35 anni) aumenta la probabilità di avere un figlio con la sindrome di Marfan.

Le manifestazioni cliniche della sindrome di Marfan sono varie. I sintomi possono essere lievi o addirittura invalidanti. I sintomi compaiono principalmente con l'età della persona. I segni della sindrome di Marfan sono i seguenti.

1. Lo scheletro. I sintomi più importanti per la diagnosi della sindrome di Marfan sono i disturbi nello sviluppo del sistema muscolo-scheletrico. Una persona è alta (la forma allungata delle ossa del corpo, le gambe e le braccia, le dita, può essere sproporzionatamente lunga) e sottile. Una persona di solito ha una faccia lunga e stretta. Cambiamenti nello sterno: il petto può sporgere o avere una forma a zigzag. Ci possono anche essere scoliosi e piedi piatti.

2. Occhi Nella maggior parte dei casi, la lente dell'occhio è spostata. L'offset può essere sia minimo che pronunciato. Come complicazione - possibile distacco di retina. Un numero molto elevato di pazienti è miope.

3. Sistema cardiovascolare. Se c'è un difetto nel tessuto connettivo, la parete aortica è indebolita e può allungarsi, il che può portare ad aneurisma (protrusione nella parete del vaso sanguigno). A volte si verifica una dissezione aortica, e quindi il sangue perde tra gli strati del muro. Anche nella sindrome di Marfan possono esserci difetti nelle valvole cardiache. Le valvole aortiche (situate all'uscita del cuore nell'aorta) e mitrale (tra l'atrio sinistro e il ventricolo sinistro) possono perdere sangue, è possibile deviare le valvole.

4. Sistema nervoso centrale. Nella sindrome di Marfan, la dura madre è indebolita ed estratta. La dura madre stessa è una membrana che circonda il cervello e il midollo spinale, è rappresentata dal tessuto connettivo. Questo processo di indebolimento della dura madre è chiamato ectasia durale. Tali disturbi nel sistema nervoso possono portare non solo al disagio, ma anche al dolore addominale o al dolore alle gambe.

5. Pelle. Fondamentalmente, i pazienti stanno allungando la pelle senza aumentare il peso corporeo. Questo segno può apparire a qualsiasi età. Esiste il rischio di un'ernia inguinale o addominale.

6. Sistema polmonare. Nei pazienti con sindrome di Marfan, lo pneumotorace spontaneo è possibile - quando le cisti piene di liquido si rompono nei polmoni.

Il trattamento, principalmente sintomatico, ha lo scopo di alleviare le manifestazioni della malattia. È impossibile curare la malattia, quindi i pazienti sono sollevati dai suoi sintomi. Con significativi difetti della colonna vertebrale, dei piedi e del torace, vengono eseguite una serie di complesse operazioni passo-passo.

La prognosi della malattia è associata alla gravità dei disturbi cardiovascolari. Va aggiunto che la formazione di insufficienza aortica può verificarsi in pazienti di età superiore ai 50-80 anni. Qualche volta l'endocardite batterica subaffilata è formata.

Le mucopolisaccaridosi sono malattie ereditarie del tessuto connettivo, basate su cambiamenti nel metabolismo dei mucopolisaccaridi acidi (glicosaminoglicani acidi). Clinicamente caratterizzato da una lesione combinata del sistema muscolo-scheletrico, organi interni, occhi e sistema nervoso. ASSEGNA 8 TIPI. Mucopolisaccaridosi di tipo I-H. I segni della malattia compaiono già nel primo anno di vita e entro 1-2 anni tutte le manifestazioni cliniche sono abbastanza pronunciate. Ci sono scaphocefalia, caratteristiche ruvide, respirazione rumorosa della bocca causata da adenoidi e difetti del viso e del naso. Gradualmente progredisce il ritardo della crescita, si formano irregolarità fisiche e deformità scheletriche: il collo è corto, le costole inferiori sporgono, la cifosi della colonna toracica e lombare è osservata, le scapole sono alte, i pennelli sono larghi, il dito V corto, curvo. Le contratture di flessione si sviluppano gradualmente, prima delle articolazioni delle spalle e del gomito, un po 'più tardi delle articolazioni degli arti inferiori, a seguito delle quali i pazienti camminano sulle gambe piegate in punta di piedi. A causa della debolezza della parete addominale e della significativa epatosplenomegalia, l'addome viene ingrandito. La sconfitta del tessuto connettivo si manifesta con ernie ombelicali e inguinali, idrocele, alterazioni del cuore. I cambiamenti nell'occhio sono rivelati: opacità corneale di varia gravità, spesso un aumento della dimensione della cornea, glaucoma congenito. Ipoacusia osservata. Caratterizzato dall'eccessivo sviluppo dei capelli vellus. Con l'età, il ritardo mentale aumenta fino allo stato. somigliante a idiozia amarotica giovanile Mucopolisaccaridosi tipo II (sindrome di Gunter). I sintomi clinici compaiono più tardi rispetto alla sindrome di Gurler e meno pronunciati. I ragazzi sono malati più spesso. Caratterizzato da rugosi tratti del viso, scaphocefalia, respiro rumoroso, voce bassa e ruvida, frequenti raffreddori. La cifosi di solito non si sviluppa; in 3-4 anni c'è una mancanza di coordinazione dei movimenti - l'andatura diventa maldestra, i bambini cadono spesso mentre camminano, il loro comportamento cambia, ci sono anche perdita dell'udito progressiva, lesioni nodulari della pelle posteriore, artrosi e epatosplenomegalia minore. In età avanzata, c'è un leggero annebbiamento della mucosa: Mucopolisaccaridosi di tipo 3. Dopo la nascita per 3-5 anni, il bambino si sviluppa normalmente, ma in alcuni casi c'è un'andatura goffa, difficoltà a deglutire. I primi sintomi della malattia sotto forma di disturbi del sonno compaiono nei bambini di età superiore ai 3 anni. L'apatia si sviluppa gradualmente, l'interesse per i giocattoli diminuisce, il ritardo psicomotorio, i disturbi del linguaggio, i tratti del viso diventano maleducati. L'incontinenza di urina e le feci compaiono, i bambini cessano di riconoscere gli altri. Ci sono anche ritardo di crescita, contrattura delle articolazioni. IV. I bambini nascono senza segni di malattia. I primi sintomi compaiono all'età di 1-3 anni, e per 7-8 anni la clinica è già pienamente espressa. C'è un brusco rallentamento della crescita, fisico sproporzionato, lineamenti grossolani, deformità toracica, cifosi o scoliosi dei reparti toracico e lombare: si notano le contratture nel gomito, nella spalla, nelle articolazioni del ginocchio, nella deformità in valgo degli arti inferiori. La forza muscolare è ridotta. La pelle è ispessita, l'elasticità è ridotta. Spesso ha rivelato ernia ombelicale e inguinale, divergenza dei muscoli retto dell'addome. Spesso c'è una diminuzione dell'udito, processi distrofici nella cornea. Quasi tutti i pazienti che vivono fino all'età di 20 anni sviluppano la sordità. L'intelletto non è ridotto Tipo di Mucopolisaccaridosi di tipo 6. I primi sintomi compaiono nei bambini di età superiore a 2 anni. Caratterizzato da un ritardo nella crescita, caratteristiche grossolane, piccole dimensioni della mascella superiore, collo corto, clavicola corta. Si notano le contratture di flessione delle articolazioni degli arti superiori, le contratture appaiono nelle articolazioni degli arti inferiori, si rompono.La diagnosi si basa su manifestazioni cliniche, dati a raggi X, determinando l'escrezione urinaria di glicosaminoglicani, studiando l'attività di specifici enzimi di coltura cellulare (fibroblasti cutanei e leucociti), liquido amniotico. Trattamento sintomatico Allo stesso tempo, i pazienti sono osservati da vari specialisti - chirurghi (rimozione di ernie), ortopedici (correzione ortopedica dei disturbi dell'apparato muscolo-scheletrico), pediatri (a causa di frequenti infezioni virali respiratorie acute, insufficienza cardiovascolare), otorinolaringoiatri (a causa di problemi di udito, cronica otiti e sinusiti), oftalmologi, neurochirurghi e neuropatologi.Utilizzare per il trattamento di farmaci ormonali (corticotropina, glucocorticoidi, tiroidina), vitamina A, trasfusioni di sangue al plasma, SIC destrano-70 porta solo a un uluchsheniyu.Prognoz temporanea tutte le forme sfavorevole perché i cambiamenti nello scheletro, la disfunzione di vari organi e sistemi aumentano con l'età.

84. Sindromi da ereditarietà (Rett, Martina-Bell, Carnegie de Lange, Prader-Willi, Angelman)

Sindrome di Rett -

La malattia progressiva degenerativa del SNC, presumibilmente di origine genetica, si verifica principalmente nelle ragazze

Sintomi della sindrome di Rett:

Nei periodi ante e perinatale, nella prima metà della vita, lo sviluppo è valutato come normale. Tuttavia, in molti casi, l'ipotensione congenita, si osserva un leggero ritardo nella formazione delle capacità motorie di base. L'inizio della malattia da 4 mesi. a 2,5 anni, ma più spesso appare all'età di 6 mesi. fino a 1,5 anni. Descrivendo il processo psicopatologico nella sindrome di Rett, alcuni autori parlano di "demenza", altri circa l'irregolarità dei disturbi mentali.

Durante il corso della malattia, si distinguono 4 fasi:

Fase I (età 6-12 mesi): debolezza del tono muscolare, crescita lenta della lunghezza delle mani, dei piedi, circonferenza della testa.

Stadio II (età 12-24 mesi): atassia del busto e dell'andatura, movimenti delle mani svolazzanti e contrazioni, diteggiatura insolita.

Fase III: perdita delle abilità acquisite in precedenza, capacità di gioco, comunicazione (incluso visivo).

Fase IV: la rottura del discorso, il verificarsi di ecolalia (incluso retardirovannyh), l'uso improprio dei pronomi.

Il primo stadio è la stagnazione. Comprende il rallentamento dello sviluppo psicomotorio del bambino, il rallentamento della crescita della testa, la perdita di interesse nei giochi, l'ipotensione muscolare diffusa.

Il secondo stadio - la regressione dello sviluppo neuropsichico - è accompagnato da attacchi di ansia, "grido inconsolabile", disturbi del sonno. Nel giro di poche settimane, il bambino perde abilità acquisite in precedenza, smette di parlare. Ciò che viene erroneamente interpretato erroneamente come autismo. Appaiono movimenti stereotipati - "lavarsi le mani", il loro serrare, stringere, succhiare e mordere le mani, picchiettandole sul petto e sul viso, atassia e aprassia. Equilibrio quando si cammina è perso, la capacità di camminare è persa. Più della metà dei bambini ha una respirazione anormale sotto forma di apnea per un massimo di 1-2 minuti, alternata a periodi di iperventilazione. I disturbi respiratori sono notati durante la veglia e assenti durante il sonno. Il 50-80% delle ragazze con sindrome di Rett ha vari tipi di crisi epilettiche difficili da trattare con gli anticonvulsivanti. Il più delle volte si tratta di convulsioni tonico-cloniche generalizzate, attacchi parziali complessi e semplici, attacchi di caduta.

Dopo la fase di regressione, inizia la terza fase - pseudo-stazionaria, che copre un lungo periodo di età prescolare e dell'età scolare. La condizione dei bambini è relativamente stabile. In prima linea sono profondi ritardi mentali, convulsioni, disturbi extrapiramidali di distonia muscolare, atassia e ipercinesia. Gli attacchi di ansia non sono contrassegnati.

Alla fine della prima decade di vita, inizia la quarta fase - la progressione dei disturbi motori. I pazienti diventano immobilizzati, aumenta la spasticità, atrofia muscolare, deformità secondarie - la scoliosi, i disturbi vasomotori appaiono prevalentemente negli arti inferiori. Caratterizzato da ritardo della crescita senza ritardo nella pubertà. C'è una tendenza a sviluppare la cachessia. Le convulsioni convulsive sono rare. Nei pazienti con sindrome di Rett, sullo sfondo della totale disintegrazione di tutte le sfere di attività, la comunicazione emotiva e l'affetto sono i più lunghi, corrispondenti al livello del loro sviluppo mentale. Trattamento della sindrome di Rett: più sintomatico. Il farmaco di scelta è bromocriptina o perlodello. In presenza di convulsioni convulsive, si raccomandano anticonvulsivi. La terapia familiare è appropriata. È necessario un ampio approccio educativo per aiutare a sviluppare capacità di adattamento.

La sindrome di Martin-Bell è una malattia ereditaria.

Lo sviluppo della sindrome è associato all'espansione dei singoli trinucleotidi (CHF) nel cromosoma X e porta all'espressione insufficiente della proteina FMR1, necessaria per il normale sviluppo del sistema nervoso.

La sindrome del cromosoma X fragile si sviluppa a seguito della mutazione del gene FMR1 nel cromosoma X. La mutazione in questo gene si verifica in circa un uomo su 2000 e in uno su 259 donne. La prevalenza della malattia stessa è di circa 1 su 4.000 maschi e 6.000 femmine [2]. L'espansione dei codoni di CHF ripetitivi porta all'ipermetilazione del DNA nel promotore del gene FMR1 e, di conseguenza, alla cessazione effettiva della sua espressione. è la ragione per la formazione del sito di fragilità del cromosoma X. Per questa caratteristica citogenetica, la sindrome di Martin - Bell ha ottenuto il suo secondo nome - sindrome X fragile.La mutazione del gene FMR1 porta alla soppressione della trascrizione della proteina FMR1. In individui sani, FMR1 è considerato per regolare una significativa popolazione di mRNA: FMR1 svolge un ruolo importante nell'apprendimento e nella memoria, e partecipa anche allo sviluppo degli assoni, alla formazione di sinapsi e all'emergenza e allo sviluppo di connessioni neurali. Ereditarietà La sindrome del cromosoma X fragile è una malattia dominante legata al sesso con penetranza ridotta. I maschi hanno un cromosoma X, rispettivamente, se contiene un allele mutante, il portatore sviluppa una malattia. Le donne portano due cromosomi X, quindi la loro possibilità di ottenere un allele normale è raddoppiata. Una donna con un gene FMR1 mutante può avere sintomi della malattia o essere in salute. Nonostante il secondo cromosoma X possa servire da backup, solo un cromosoma X è attivo in ogni singola cellula, a causa dell'inattivazione di X. Un uomo con il cromosoma X fragile non può trasferirlo a nessuno dei suoi figli, ma solo a tutte le figlie. Una donna con un cromosoma mutante ha la stessa possibilità di trasmetterla a figlie e figli con una probabilità del 50%. L'ereditarietà della sindrome del cromosoma X fragile di solito aumenta con ogni nuova generazione, questo fenomeno è chiamato il paradosso di Sherman Patogenesi Questa malattia appartiene alle malattie di espansione (l'espansione è un forte aumento del numero di copie delle sezioni ripetute della molecola del DNA (ripetizioni) negli individui nelle generazioni successive del pedigree). Il fenomeno dell'espansione del numero di ripetizioni trinucleotidiche (CHF) è stato scoperto solo durante lo studio genetico molecolare di questa sindrome.In precedenza, la diagnosi di Martin-Bell si basava su dati clinici e genealogici e sui risultati di studi citogenetici su cellule di pazienti coltivate su un terreno speciale con deficit di acido folico. In caso di rilevamento di rotture del cromosoma X nel locus Xq27.3, la diagnosi della sindrome è indubbia: Quadro clinico I bambini nascono con un peso corporeo elevato, da 3,5 a 4 kg. Il primo segno che rende sospetta la malattia è il macroorchismo in assenza di patologie endocrine. Ci sono anche alcuni segni fenotipici: una testa grande con fronte alta e larga, una faccia lunga con un mento allargato, una parte centrale piuttosto appiattita del viso, una punta arcuata, leggermente klyuvovidno curva del naso. Le orecchie sono grandi, a volte sporgenti, in basso. Le mani e i piedi sono ampi, le falangi distali delle dita sono anche larghe, le articolazioni hanno una maggiore mobilità. La pelle è spesso iperelastica. Spesso ci sono iridi di colore chiaro, capelli biondi. Tutti i segni non si verificano necessariamente - ce ne possono essere uno o più I sintomi neurologici non sono specifici, è definito come in tutti i bambini con ritardo mentale. Qualche ipotonia muscolare, una regolarizzazione di movimenti è osservata. Possono anche esserci disordini oculomotori, piramidali e extrapiramidali Il principale sintomo della sindrome è l'ipoplasia intellettuale e il linguaggio peculiare. Tali pazienti parlano rapidamente, confusamente, ci sono ecolalia pronunciata e perseveranza (linguaggio muto). Ci possono anche essere disturbi comportamentali sotto forma di aggressività, disinibizione motoria. Come una delle frequenti caratteristiche psicopatologiche ha notato sintomi simil-schizofrenici, tra cui salti, mani che battono, colpi di scena attorno al suo asse, mani tremanti, "manezhny" in esecuzione, varie smorfie, lamenti monotoni.In aggiunta a quanto sopra descritto, questi bambini possono avere segni di autismo nella prima infanzia. I cromosomi X fragili vengono diagnosticati determinando il numero di ripetizioni TFH e il loro stato di metilazione utilizzando la restrizione dell'endonucleasi e il blotting del sud. Non c'è speranza per la sindrome del cromosoma X fragile, ma si spera che ulteriori ricerche sulle cause della malattia forniranno nuove opzioni di trattamento. Attualmente i sintomi possono essere alleviati attraverso la terapia cognitivo-comportamentale, l'allenamento specifico, i farmaci e, se necessario, il trattamento delle anomalie fisiche. Le persone che hanno casi di sindrome del cromosoma X fragile in famiglia dovrebbero ricevere una consulenza genetica durante la pianificazione della gravidanza.Dopo che l'esperimento ha rilevato fragilità in un ambiente povero di folati, è stato proposto di trattare questi bambini con acido folico L'effetto del trattamento nei bambini è più pronunciato rispetto a gli adulti: l'aggressività scompare, l'attenzione aumenta, la motilità e il linguaggio migliorano, e cercano anche di trattare questi pazienti con psicostimolanti.

La sindrome di Carnegie è una malattia ereditaria manifestata da ritardo mentale e anomalie dello sviluppo multiple. L'incidenza della malattia è di circa 1 su 10.000 [1]. Microcefalia (riduzione della dimensione del cranio di oltre il 10% della norma di età); Brachicefalia (accorciamento del cranio in direzione sagittale, con conseguente dimensione trasversale della testa e riduzione longitudinale); ciglia lunghe e ricurve; orecchie deformate; naso piccolo, narici aperte, atresia joan; labbro superiore sottile; Microgenia; palato alto o palatoschisi; Miopatia, strabismo, astigmatismo, atrofia del nervo ottico, Coloboma del nervo ottico, mani e piedi piccoli, assenza o sottosviluppo significativo degli arti prossimali, con conseguente mani e piedi sembrano attaccati direttamente al corpo, riducendo il numero di dita; Pelle di marmo; Hyplasia capezzoli; Ipertricosi; Spasmi; Malformazioni congenite degli organi interni (cuore, reni, stenosi pilorica, criptorchidismo), ecc. [5] In tutti i pazienti c'è un ritardo nella crescita, uno stato mentale profondo Talosto; le infezioni respiratorie ricorrenti sono tipiche. Ci sono due varianti della sindrome: la prima (classica) con grave ipoplasia prenatale, un ritardo significativo nello sviluppo fisico e intellettuale, difetti evolutivi grossolani; il secondo - con anomalie scheletriche facciali e piccole simili, ma ritardo mentale psicomotorio e assenza di difetti evolutivi grossolani

Sindrome di Prederder - Villi è una rara malattia ereditaria causata dall'assenza di una copia paterna del cromosoma 15q11-13. In questa regione del cromosoma 15, ci sono geni che sono regolati dall'imprinting genomico. La maggior parte dei casi è sporadica, per i casi familiari rari descritti, l'eredità non mendeliana è caratteristica. La frequenza di occorrenza è 1: 12.000-15.000 bambini nati vivi.

Caratteristiche di nascita: bassa mobilità del feto;

spesso - la posizione sbagliata del feto;

displasia dell'anca

l'obesità; propensione all'eccesso di cibo (spesso manifestata dal 2 ° anno);

diminuzione del tono muscolare (ipotonia); coordinamento ridotto dei movimenti;

mani e piedi piccoli, bassa statura;

scoliosi (curvatura della colonna vertebrale);

ridotta densità ossea;

saliva densa; denti cattivi;

funzione ridotta delle ghiandole sessuali (ipogonadismo); di conseguenza, di regola, l'infertilità;

ritardo del linguaggio, ritardo mentale; ritardo nel padroneggiare le abilità motorie generali e fini.

dopo la pubertà.

Segni esterni: negli adulti il naso è espresso; fronte alta e stretta; gli occhi sono solitamente a forma di mandorla; le labbra sono strette.

Di norma, nei pazienti non si verificano più di cinque dei suddetti sintomi.

La sindrome di Angelman Indrom Angelman (SA) è una malattia neurogenetica caratterizzata da ritardo intellettuale e fisico, disturbi del sonno, convulsioni, convulsioni, movimenti bruschi (soprattutto applausi), risate o sorrisi senza causa, e, di norma, le persone con CA sembrano molto felice SA è un classico esempio di impronta genomica, perché di solito si verifica a causa della delezione o dell'inattivazione dei geni su una copia del cromosoma 15 ereditata dalla madre, mentre l'attività del genitore Una copia (la cui sequenza può essere normale) non influisce sul funzionamento del corpo.

Malattie ereditarie del tessuto connettivo

Darwin J. Prokop

Le malattie ereditarie del tessuto connettivo sono tra le sindromi genetiche più comuni. Questi includono spesso osteogenesi imperfetta, sindromi di Ehlers-Danlos e Marfan.

La classificazione di queste sindromi è di solito basata sui risultati di McKusick, che ha analizzato i segni, i sintomi e i cambiamenti morfologici in un gran numero di pazienti.

Tuttavia, la classificazione è complicata dall'eterogeneità di queste sindromi. Nei pazienti, membri di alcune famiglie, non c'è, ad esempio, uno o più segni cardinali. In altre famiglie, i pazienti con due o tre diverse sindromi sono identificati. L'eterogeneità può anche essere trovata tra i membri della stessa famiglia. Per esempio, in alcuni pazienti della famiglia, la dislocazione delle articolazioni, caratteristica della sindrome di Ehlers-Danlos, è determinata in altri, la fragilità delle ossa tipiche dell'osteogenesi imperfetta, e nella terza con lo stesso difetto genetico, non ci sono affatto sintomi. A causa di queste difficoltà, la classificazione basata sui dati clinici dovrà eventualmente essere sostituita da una classificazione basata sui risultati dell'analisi dei difetti molecolari nei singoli geni.

I tessuti connettivi contengono grandi quantità di fluido sotto forma di sangue filtrato, che contiene quasi la metà dell'albumina del corpo. La maggior parte dei tessuti connettivi sono riempiti o circondati da fibre di collagene o fibre (Tabella 319-1) e contengono proteoglicani.

Tabella 319-1. Composizione del tessuto connettivo in diversi organi

"Le strutture proteoglicano non sono ben comprese. Sono stati stabiliti circa cinque nuclei proteici e un tipo di mucopolisaccaridi o diversi sono associati a ciascuno. I principali mucopolisaccaridi della pelle e dei tendini includono dermatan solfato e condroitin-4-solfato, aorta - condroitina-4-solfato e dermatan-solfato, cartilagine - condroitina-4-solfato, condroitina-6-solfato e keratan solfato. La membrana basale contiene eparan solfato.

Biosintesi del tessuto connettivo. La sintesi del tessuto connettivo è l'auto-assemblaggio di subunità molecolari con dimensioni esatte, forma e proprietà superficiali. La molecola di collagene è una lunga e sottile asta costituita da tre catene α-polipeptidiche intrecciate in una struttura rigida simile a una fune (figura 319-1). Ogni catena β consiste di sequenze di amminoacidi ripetitive semplici in cui ogni terzo residuo è rappresentato dalla glicina (Gly). Poiché ciascuna? -Chain contiene circa 1000 residui di amminoacidi, la sua sequenza di amminoacidi può essere designata come (-Gly-X-Y-) zzz, dove X e Y sono amminoacidi tranne la glicina. Il fatto che ogni terzo residuo sia glicina (il più piccolo amminoacido) è molto importante, poiché deve entrare nello spazio stericamente limitato in cui convergono tutti e tre i filamenti della tripla elica. Le due? -Cacine nel collagene di tipo I sono uguali e sono chiamate? 1 (1). Il terzo ha una sequenza di ammino acidi leggermente diversa e si chiama? 2 (1). Alcuni tipi di collagene consistono di tre identiche? -Chains. Quelle parti delle "Catene" in cui al posto di X è prolina o al posto di Y - idrossiprolina, irrigidiscono l'intera molecola di collagene e la tengono in forma di una tripla elica. Gli amminoacidi idrofobi e carichi nelle posizioni X e Y hanno la forma di cluster sulla superficie della molecola e determinano il modo in cui una molecola di collagene si lega spontaneamente ad altre, formando forme cilindriche caratteristiche di ciascuna fibrilla di collagene (vedi Fig. 319-1).

Fig. 319-1. Rappresentazione schematica della sintesi di fibrille di collagene di tipo I in un fibroblasto.

Gli stadi intracellulari dell'assemblaggio della molecola di procollagene (a): l'idrossilazione e la glicosilazione delle catene pro-a inizia poco dopo che le loro estremità N penetrano nel reticolo endoplasmatico ruvido in cisterne e continua dopo che i c-propeptidi di tre catene si uniscono e si formano legami disolfuro tra di loro. Scollatura di procollagene con formazione di collagene, auto-assemblaggio di molecole di collagene in fili liberamente adiacenti e loro reticolazione in fibrille (b): la scissione del propeptide può avvenire in cripte fibroblastiche oa una certa distanza dalla cellula (riprodotta con il permesso di Prockop e Kivinkko).

Se la struttura e la funzione di una molecola di collagene sono abbastanza semplici, la sua sintesi è molto complessa (vedi fig. 319-1). La proteina viene sintetizzata sotto forma di un precursore, chiamato procollagene, la cui massa è circa 1,5 volte la massa della molecola di collagene. Questa differenza è dovuta alla presenza nel procollagene di sequenze aggiuntive di amminoacidi sia al terminale N che a C. Per la formazione di filamenti di collagene, è necessaria l'azione di una specifica N-proteinasi, che scinde i propeptidi N-terminali, e una specifica C-proteinasi, che scinde i propeptidi C-terminali. Come assemblaggio delle catene pro -? - di collagene sui ribosomi, queste catene penetrano nelle cisterne del reticolo endoplasmatico ruvido. I "peptidi segnale" idrofobici agli N-termini vengono eliminati, e inizia una serie di ulteriori reazioni post-traslazionali. I residui di prolina in posizione Y sotto l'azione di idrossilasi specifica, che richiede acido ascorbico, vengono convertiti in idrossiprolina. Un'altra idrossilasi in presenza di acido ascorbico similmente i residui di lisina di idrossilato in posizione Y. La necessità di acido ascorbico per l'azione di entrambe le idrossilasi probabilmente spiega perché le ferite non guariscono con lo scorbuto (vedi capitolo 76). Molti residui di idrossilisi subiscono ulteriori modificazioni, glicosilazione di galattosio o galattosio e glucosio. Un grande oligosaccaride ricco di mannosio si unisce ai propeptidi C-terminali di ciascuna catena. I propeptidi C-terminali si avvicinano l'un l'altro e si formano tra loro due legami disolfuro. Quando ogni catena di pro -? - catena è di circa 100 residui di idroprolina, la proteina si piega spontaneamente, acquisendo la conformazione di una tripla elica. Arricciato, la proteina sotto l'azione di N-e C-proteinasi si trasforma in collagene.

Le fibrille formate dall'auto-assemblaggio della molecola di collagene hanno un'elevata resistenza alla trazione, e questa forza è ulteriormente aumentata a causa di reazioni incrociate con la formazione di legami covalenti tra le "Catene" delle molecole vicine. Il primo stadio del cross-linking è l'ossidazione dei gruppi amminici da parte dell'enzima lisina ossidasi nei residui della lisina e dell'idrossilisi con la formazione di aldeidi; quest'ultimo forma quindi forti legami covalenti tra loro.

La costruzione dell'osso segue gli stessi principi dell'assemblaggio di altri tessuti connettivi (si veda anche il cap. 335). Il primo stadio consiste nella deposizione di tessuto osteoide, costituito principalmente da collagene di tipo I (vedi Fig. 319-1). Inoltre, "la mineralizzazione del tessuto osteoide non è ancora completamente compresa; Proteine specifiche, come l'osteonectina, si legano a specifiche aree di fibrille di collagene e quindi chelano il calcio, iniziando la mineralizzazione.

Significato per malattie ereditarie. La nostra conoscenza della chimica e della biochimica dei tessuti connettivi non è abbastanza completa, ma ciò nonostante ci consente di comprendere alcune delle caratteristiche cliniche delle malattie ereditarie di questi tessuti. Ad esempio, è chiaro il motivo per cui molte di queste malattie hanno manifestazioni sistemiche. Poiché tutti i collagene di tipo I sono sintetizzati sugli stessi due geni strutturali, qualsiasi mutazione di questi geni deve essere espressa in tutti i tessuti contenenti collagene di tipo I. La specificità del tessuto o dell'organo della malattia può essere spiegata in due modi. Uno dei meccanismi potrebbe essere che la malattia è causata da una mutazione di un gene espressa solo in uno o due tessuti connettivi. Ad esempio, nei pazienti con sindrome di Ehlers-Danlos di tipo IV, ci sono mutazioni di geni di tipo procollagene III e le sue manifestazioni sono limitate a cambiamenti nella pelle, nell'aorta e nell'intestino, cioè nei tessuti ricchi di collagene di tipo III. La seconda causa della specificità tissutale delle malattie è più sottile. Diverse parti delle molecole di collagene svolgono diverse funzioni biologiche. Quindi, se stiamo parlando di collagene di tipo I, la rimozione dei propeptidi N-terminali è necessaria per l'assemblaggio di grandi fibre di collagene e fibre in fasci e tendini. Nel caso di scissione incompleta di propeptidi N, la proteina forma fibrille sottili. Di conseguenza, i pazienti con tali mutazioni dei geni del tipo procollagene I, che interferiscono con l'eliminazione efficiente dei propeptidi N, dovrebbero soffrire principalmente di dislocazione delle articolazioni femorali e di altre grandi articolazioni. Raramente hanno fratture, poiché la formazione di fibrille spesse di collagene di tipo I sembra essere meno importante per la normale funzione ossea rispetto alla normale funzione dei legamenti articolari. Al contrario, nei pazienti con mutazioni che influenzano la struttura di altre parti della molecola di tipo I procollagena, può prevalere la patologia ossea.

Dati moderni sulla chimica della matrice ci permettono di comprendere le cause di eterogeneità dei sintomi in pazienti con gli stessi difetti genetici. L'espressione di un gene collagene o proteoglicano dipende dall'espressione coordinata dei geni enzimatici coinvolti nella modificazione post-traduzionale di questi composti, nonché dall'espressione di geni da altri componenti della stessa matrice. A questo proposito, l'impatto finale di questa mutazione sulle proprietà funzionali di una struttura così complessa come un osso o un grande vaso sanguigno dipende dalle differenze nel "background genetico" di individui diversi, in particolare sulle differenze nell'espressione di una grande famiglia di altri geni i cui prodotti influenzano tale stessa struttura. Le manifestazioni cliniche della malattia devono dipendere da altri fattori che influenzano il tessuto connettivo, come lo sforzo fisico, le lesioni, la nutrizione e le anomalie ormonali. Di conseguenza, esiste un'ampia base per la variabilità delle manifestazioni cliniche in pazienti con lo stesso difetto.

Rilevazione di difetti molecolari. Per identificare il difetto molecolare in un paziente con una malattia ereditaria del tessuto connettivo, sono necessari grandi sforzi (Figura 319-2). Una delle ragioni di ciò è che in due pazienti non imparentati, anche con sintomi clinici identici, i difetti molecolari sono diversi. La seconda ragione è ridotta al fatto che le proteine e i proteoglicani del tessuto connettivo sono grandi molecole che sono difficili da tradurre in soluzione e si ottengono in forma pura. Inoltre, nei pazienti con un difetto, la sintesi determina la sintesi di una proteina anormale e rapidamente decomponente. Pertanto, quando si analizzano i tessuti, è difficile stabilire quale particolare prodotto genetico sia anormale. La terza ragione è la grande dimensione dei geni dei componenti della matrice. Nel caso del procollagene di tipo I, il gene pro-al (1) -chain è costituito da 18.000 paia di basi e il gene pro-a2 (1) -chain è composto da 38.000 paia. Ognuno di questi geni ha approssimativamente 50 esoni, molti dei quali sono simili nella struttura. Con l'aiuto della tecnologia del DNA ricombinante attualmente disponibile, la determinazione della posizione della mutazione di una o più basi è un compito di incredibile difficoltà. Tuttavia, è probabile che nuovi metodi superino la maggior parte di questi problemi.

Manifestazioni comuni Il termine "osteogenesi imperfetta" si riferisce a anomalie ereditarie che causano fragilità ossea (Fig. 319-3). Diagnosi della bocca

Fig. 319-2. Localizzazione approssimativa di mutazioni nella struttura del procollagene di tipo I.

I numeri romani indicano un tipo specifico di sindrome di Ehlers-Danlos (SED) o di osteogenesi imperfetta (BUT), discussa nel testo. Gli esoni in cui si verificano specifiche delezioni sono numerati nella direzione dal 3'- al 5'-end del gene. Altre delezioni sono indicate dal numero approssimativo di aminoacidi persi; "AA 988" significa che il residuo di glicina nella posizione della catena 988? 1 viene sostituito dalla cisteina. Come riportato nel testo, una mutazione di pro? 21 significa l'inserimento di 38 coppie di basi in una sequenza aggiuntiva e si trova in pazienti con sindrome di Marfan atipica (CM); Pro? 2 ^ looaas significa una delezione di circa 100 amminoacidi nel caso della? Variante dell'osteogenesi imperfetta tipo II.

Pro -? ^ - una mutazione che porta alla riduzione della catena npo-al; pro (^ - mutazione che porta alla riduzione della catena ^ 1-a-a2; pro-a! ^ 5 - una mutazione che porta alla comparsa di un residuo di cisteina; pro-a ':

ma "è una mutazione che porta a un eccessivo contenuto di mannosio in una o entrambe le catene pro-a: pro-a2" è una mutazione strutturale sconosciuta che interferisce con la scissione della catena da parte dell'N-proteinasi; pro-a21 '- mutazione che porta all'allungamento della catena pro-a2; pro-c ^ 0 "- una mutazione che modifica la struttura del propeptide C-terminale della catena pro-a2 (modificata e riprodotta con il permesso di Prockop e Kivirikko).

Fig. 319-3. Un ragazzo di 21 mesi con osteogenesi imperfetta di tipo III. Il bambino soffre di fratture multiple di braccia e gambe. È omozigote per l'eliminazione di 4 coppie di basi nei geni delle catene pro-a2 (1), che hanno portato a un cambiamento nella sequenza degli ultimi 33 amminoacidi in queste proteine. A questo riguardo, le catene pro-a2 (1) non si chiudevano con le catene pro-a1 (I), e l'unica forma di procollagene di tipo I sembrava essere trimeri delle catene pro-al (I), in cui le regioni C-terminali rimanevano non tese ( riproducono eliminando altri difetti ereditari o influenze di fattori ambientali che causano osteopenia o osteoporosi e identificano gli effetti delle mutazioni in diversi tipi di tessuto connettivo. L'aumentata fragilità delle ossa è solitamente accompagnata da sintomi quali sclera blu, sordità, meningite alterata. Questi segni possono essere determinati individualmente o insieme (Tabella 319-2) Per stabilire la diagnosi nella prima infanzia, è sufficiente rivelare una combinazione di sclera e fratture blu e, analogamente, è sufficiente determinare la combinazione di fratture con anomalie caratteristiche dei denti (dentinogenesi imperfetta). Alcuni specialisti attribuiscono importanza diagnostica alla combinazione di fragilità delle ossa con sordità precoce in un paziente o membri della sua famiglia, mentre altri diagnosticano solo sulla base della fragilità ossea, che non può essere attribuita a Fattori eshnimi (come poca attività fisica o potenza ridotta) o con altre sindromi ereditarie, displasie scheletriche quali (Tabella. 319-3). Poiché alcuni membri della famiglia non hanno fratture prima della postmenopausa, forme lievi della malattia possono essere indistinguibili dall'osteoporosi postmenopausale. Alcuni individui con osteoporosi possono essere portatori eterozigoti di difetti genetici che causano l'osteogenesi imperfetta negli omozigoti. A questo proposito, è consigliabile includere l'osteoporosi postmenopausale nello spettro delle stesse malattie, che includono l'osteogenesi imperfetta.

Per la classificazione dell'osteogenesi imperfetta viene utilizzata la classificazione proposta da Sillence (cfr. Tabella 319-2). Il tipo I si presenta con una frequenza di circa 1:30 000. Si tratta di una malattia lieve o moderata, ereditata come carattere autosomico dominante in combinazione con sclera blu. La malattia più grave è di tipo II. I tipi III e IV sono di livello intermedio tra i tipi I e II.

Anomalie dello scheletro. Nella malattia di tipo I, la fragilità ossea può essere grave, il che limita l'attività fisica del paziente, o così insignificante che il paziente non avverte alcun disagio. Con il tipo II, le ossa e altri tipi di tessuto connettivo sono così fragili che la morte si verifica anche nel periodo uterino, durante il parto o nelle prime settimane dopo la nascita del bambino. In caso di malattia III e IV, fratture multiple che si verificano anche con effetti fisici minimi possono portare a deperimenti e deformità ossee. In molti pazienti, le fratture si verificano soprattutto durante l'infanzia; dopo il periodo della pubertà, la loro frequenza diminuisce, e durante la gravidanza e dopo la menopausa aumenta nuovamente. La cifoscoliosi grave può causare disturbi respiratori e predisporre a infezioni polmonari. La densità ossea è ridotta, ma le opinioni divergono su specifici disturbi morfologici. L'impressione generale è che la guarigione delle fratture avvenga normalmente. In alcuni pazienti con sintomi relativamente lievi, il cranio ha molte ammaccature, apparentemente dovute a piccoli focolai di ossificazione.

Tabella 319-2. Classificazione dell'osteogenesi imperfetta basata su manifestazioni cliniche e modalità di ereditarietà (di Sillence)

Nota. AD - autosomica dominante; AR - autosomico recessivo; C - sporadico.

Tabella 319-3. Diagnosi differenziale parziale dell'osteogenesi imperfetta

Fonte: modificata da Smith et al., P. 126.

Sintomi oculari Il colore della sclera varia da normale a leggermente bluastro o da bluastro-grigio a blu brillante. Il blu è dovuto al diradamento o alla trasparenza delle fibre di collagene della sclera, attraverso le quali si vede la coroide. Altri sintomi oculari sono rilevati in un numero di pazienti. In alcune famiglie, la sclera blu può essere una caratteristica ereditaria senza alcun aumento della fragilità ossea.

Dentinogenesi imperfetta. Lo smalto di una piastra dentale dura è relativamente normale, ma i denti sono ambra, marrone giallastro o grigio bluastro traslucido a causa di depositi impropri di dentina. I denti da latte sono di solito più piccoli del normale e i denti permanenti sono appuntiti e, per così dire, hanno una base. Esattamente le stesse anomalie dei denti possono essere ereditate indipendentemente dall'osteogenesi imperfetta.

Sordità. Dopo l'età di 10 anni o dopo si sviluppa la sordità. È causato da una violazione del passaggio delle oscillazioni attraverso l'orecchio medio a livello della base della staffa. L'esame istologico rivela un'ossificazione insufficiente, la persistenza di aree cartilaginee, che sono normalmente ossificate e strisce di accumulo di calcio.

Manifestazioni correlate In molti pazienti e in membri di molte famiglie, si riscontrano anomalie in altri tipi di tessuto connettivo. In alcuni casi, ci sono cambiamenti nella pelle e nelle articolazioni che sono indistinguibili da quelli nella sindrome di Ehlers-Danlos (vedi sotto). Un piccolo numero di pazienti rivela una disfunzione del sistema cardiovascolare, come rigurgito di valvole aortiche, prolasso della mitrale, insufficienza mitralica e fragilità delle pareti dei grandi vasi sanguigni. L'ipermetabolismo può verificarsi con un aumento del livello sierico di tiroxina, ipertermia e sudorazione eccessiva. Nelle forme più lievi della malattia, i sintomi associati possono venire alla ribalta.

La modalità di ereditarietà. La malattia di tipo I è ereditata come carattere autosomico dominante con espressione non costante, in modo che possa manifestarsi in una generazione.

Nel caso di una variante letale di tipo II, l'ereditarietà può essere autosomica recessiva, ma in diversi casi di tipo II con un difetto genetico chiarito, ci sono state nuove mutazioni. La modalità di ereditarietà è il criterio principale per distinguere tra tipi III e IV (vedi Tabella 319-2), ma a volte è molto difficile distinguere una forma ereditata recessivamente da una nuova mutazione autosomica dominante.

Difetti molecolari Poiché la maggior parte dei tessuti nell'osteogenesi imperfetta sono ricchi di collagene di tipo I, si ritiene che molte delle sue forme siano associate a mutazioni nei geni strutturali di questa proteina, ai geni che ne determinano l'elaborazione post-traduzionale o ai geni che ne regolano l'espressione. Le mutazioni dei geni del tipo 1 di procollagene sono state ora chiarite in quattro varianti dell'osteogenesi imperfetta di tipo II. Una variante era caratterizzata da una delezione in uno degli alleli del gene pro-al (I) (Fig. 319-4). Si è esteso a tre esoni, ma non ha impedito la trascrizione del gene. Di conseguenza, la catena pro-al (I) era di 84 amminoacidi più corta del normale. Questa mutazione era letale perché la catena pro-al (I) abbreviata era associata a catene normali pro-al (I) e pro-a2 (1) (vedi Fig. 319-4). L'accorciamento della catena pro-al (I) impediva alle molecole di ruotare in una tripla elica. A questo proposito, la maggior parte delle molecole di procollagene sono rimaste intatte e rapidamente decadute in un processo chiamato protein suicide, o complementarità negativa (vedi Fig. 319-4). Nella seconda variante letale della malattia di tipo II, la mutazione ha portato alla sintesi di una tale catena pro-a2 (1), che era di circa 20 aminoacidi più corta della norma. Il secondo allele non funzionava, quindi tutte le catene pro-a2 sono state accorciate. Nella terza variante di tipo II, una delezione mutazionale nell'allele pro-a2 (1) -catena accorciava la catena pro-a2 sintetizzata di circa 100 aminoacidi. Nella quarta variante di tipo II, è stata sostituita una singola base, che ha portato alla comparsa di un residuo di cisteina nella a 1 (1) -chain invece di glicina e quindi per rompere la conformazione delle proteine a tre eliche.

Le mutazioni dei geni del tipo 1 di procollagene sono state anche chiarite in due varianti della malattia di tipo III. In uno di essi, è stata determinata una delezione di quattro coppie di basi, che ha cambiato la sequenza degli ultimi 33 amminoacidi nella catena pro-a2 (1). Il paziente era omozigote per questo difetto e nessuna delle catene pro-a2 (1) era inclusa nelle molecole di procollagene. Invece, il tipo di procollagene I consisteva in un trimero di catene pro-al (I). Questo trimmer aveva una configurazione a tre eliche, ma era instabile. I genitori del paziente, che erano in cugino di secondo grado l'uno con l'altro, erano eterozigoti per la stessa mutazione e già all'età di 30 anni soffrivano di osteoporosi. In un'altra variante di tipo III, i cambiamenti strutturali nel propeptide C-terminale hanno portato ad un aumento della quantità di mannosio in esso. In un paziente con alcuni sintomi della malattia di tipo I e altri tipici della malattia di tipo II, le catene pro-a2 (1) sono state accorciate di circa 100 amminoacidi.

Sulla base di questi dati, è possibile effettuare una serie di generalizzazioni riguardanti le mutazioni del gene del collagene. Uno di questi è che la mutazione che porta alla sintesi di proteine anormali può essere più dannosa rispetto all'allele non funzionante. Il secondo è che le mutazioni che causano l'accorciamento delle catene polipeptidiche possono essere più frequenti di altre. Tuttavia, nella maggior parte dei pazienti, i difetti molecolari non sono identificati. Molti di loro potrebbero presentare mutazioni di RNA splicing o mutazioni su singole basi che sono difficili da rilevare in geni così grandi come il gene di tipo I procollagene. Una serie di varianti dell'osteogenesi imperfetta potrebbe essere causata da mutazioni di altri geni, la cui espressione è necessaria per l'assemblaggio e la conservazione della struttura delle ossa e di altri tipi di tessuto connettivo.

Diagnosi. In assenza di segni cardinali di malattia, la diagnosi è difficile da stabilire e molti casi rischiano di non essere diagnosticati. È necessario tenere conto della possibilità di altre condizioni patologiche che coinvolgono la fragilità delle ossa durante l'infanzia e l'infanzia (vedi Tabella 319-3). In 1/3 dei pazienti con elettroforesi del procollagene di tipo I (sintetizzata da fibroblasti cutanei in coltura), una catena pro -? Anomale può essere trovata in un gel di poliacrilammide. Nella maggior parte dei casi, il cambiamento nella mobilità riflette la modifica post-traduzionale e non consente di determinare l'esatta natura della mutazione o il tipo di malattia.

Trattamento. Non sono disponibili prove convincenti della possibilità di un trattamento efficace. In forma lieve, dopo aver ridotto la frequenza delle fratture all'età di 15-20 anni, i pazienti potrebbero non aver bisogno di cure, ma durante la gravidanza o dopo l'inizio della menopausa, quando la frequenza delle fratture aumenta nuovamente, richiedono particolare attenzione. Nelle forme più gravi, i bambini hanno bisogno di un ampio programma di fisioterapia, trattamento chirurgico per le fratture e. deformità scheletriche, formazione professionale e supporto emotivo sia per il paziente che per i suoi genitori. Per molti pazienti, l'intelletto è sufficientemente sviluppato e, nonostante le deformazioni pronunciate, svolge una carriera di successo. Si consiglia di utilizzare il programma di manutenzione postura sviluppato da Bleck. Con molte fratture, le ossa si spostano solo in minima parte e si verifica un gonfiore dei tessuti molli, quindi è necessario un leggero stiramento per 1-2 settimane, seguito dall'imposizione di una stecca leggera. Per le fratture indolori, è necessario iniziare presto la fisioterapia. Per quanto riguarda la fattibilità di correggere le deformità degli arti con un chiodo d'acciaio posto in ossa lunghe, le opinioni sono contraddittorie. La giustificazione di questa procedura può essere il fatto che la correzione delle deformità nell'infanzia consente ai pazienti adulti di camminare normalmente.

Fig. 319-4. Rappresentazione schematica di un difetto molecolare nell'osteogenesi imperfetta tipo II. a: rappresentazione schematica di una cancellazione genica. Come menzionato nel testo, negli esseri umani, il gene pro-a1 (1) consiste di 18.000 paia di basi e contiene circa 50 esoni (linee scure verticali). La delezione ha catturato tre esoni contenenti 252 paia di basi di sequenze codificanti, b: uno schema "suicidio proteico" o complementarità negativa. Le catene di pro-al (1) accorciate sintetizzate erano collegate e collegate da ponti di disolfuro alle catene intatte di npo-a (I). Le molecole di procollagene contenenti una o due catene pro-al (I) accorciate non si sono trasformate in una tripla elica a 37 ° C e sono collassate. Di conseguenza, con un difetto omozigote sporadico, la quantità di procollagene funzionante è stata ridotta di circa il 75% (modificata e riprodotta con il permesso di Prockop e Kivirikko).

La consulenza genetica per i tipi II, III e IV della malattia è difficile a causa dell'ambiguità del modo di ereditarietà. Usando i raggi X e l'ecografia, l'osteogenesi imperfetta era in grado di essere diagnosticata nel feto già alla 20 ° settimana di gravidanza. Nelle poche famiglie in cui il difetto genetico è stato accuratamente identificato, per il test del DNA nella diagnostica prenatale, il test del DNA potrebbe essere eseguito in appositi laboratori. Per i geni del procollagene di tipo I è stato identificato un polimorfismo della lunghezza del frammento di restrizione e questo approccio potrebbe essere utilizzato per la diagnosi prenatale. Una cultura del liquido amniotico sintetizza il collagene, ma non è realistico utilizzare queste colture per identificare le mutazioni.

Manifestazioni comuni Sotto il nome di "sindrome di Ehlers-Danlos", un gruppo di anomalie ereditarie è combinato con una maggiore mobilità articolare e manifestazioni cutanee (Fig. 319-5). Beighton inizialmente ha diviso questa sindrome in cinque tipi (Tabella 314-4). Il tipo I è una forma classica grave della malattia, in cui si notano sia l'eccessiva mobilità delle articolazioni che la tipica pelle vellutata ed eccessivamente elastica. Il tipo II è simile al tipo I, ma i sintomi sono meno pronunciati. Nel tipo III, la mobilità eccessiva delle articolazioni è più pronunciata rispetto ai cambiamenti della pelle. Il tipo IV è caratterizzato da un forte assottigliamento della pelle e da frequenti morti improvvise dovute alla rottura di grandi vasi sanguigni o organi interni. Il tipo V è simile al tipo II, ma è ereditato come un tratto collegato al cromosoma X.

Fig. 319-5. Rappresentazione schematica della pelle e delle articolazioni nella sindrome di Ehlers-Danlos (SED).

La ragazza (in alto a destra) soffre di tipo SED IVB con dislocazione di entrambi i fianchi, che non è suscettibile di correzione chirurgica [riprodotta con il permesso di Prockop e Guzman, Hosp. Prac., 1977, 12 (12): b1].

Tabella 319-4. Classificazione dei pazienti con sindrome di Ehlers-Danlos, basata su manifestazioni cliniche e modalità di ereditarietà

'Nomi alternativi: tipo I - maligni, tipo II - luce, tipo III - mobilità familiare eccessiva benigna delle articolazioni, tipo IV - con lividi o aortica, tipo V - collegato al cromosoma X, tipo VI - oculare, tipo VII - multiplo congenito artrotassi, tipo VIII - forma periodontale, tipo IX - Sindrome di Ehlers-Dunlot con alterato metabolismo del rame, sindrome di Menkes (alcune varianti) e flaccidità della pelle (alcune varianti).

2 BP - autosomica dominante, AR - autosomica recessiva, X - legata al cromosoma X.

Successivamente, sono stati identificati altri tipi (VI, VII e IX) con disturbi biochimici e fenotipi non corrispondenti ai tipi descritti da Beighton. Tuttavia, non tutti i pazienti con questi fenotipi sono stati identificati difetti molecolari, che costituivano la base della classificazione. Il tipo VII è identificato da parodontite generalizzata insieme a cambiamenti moderati nelle articolazioni e nella pelle. Molti pazienti e i loro familiari non possono essere classificati come malati in nessuno dei nove tipi di sindrome menzionati.

Cambiamenti nei legamenti e nelle articolazioni. Il grado di "allentamento" e ipermobilità delle articolazioni può variare da lieve a così grave da essere accompagnato da dislocazioni affilate e non riducibili delle ossa nell'anca e in altre articolazioni. Con forme meno gravi, i pazienti possono dislocarsi o evitarli, limitando l'attività fisica. Con l'età, in alcuni pazienti, i sintomi aumentano, ma in generale, la pronunciata "scioltezza" delle articolazioni non riduce l'aspettativa di vita.

Pelle. I cambiamenti nella gamma della pelle da alcuni dei suoi diradamento, morbidezza e vellutata a eccessiva elasticità e fragilità. Per i pazienti con alcuni tipi di sindrome, lividi è caratteristico. Nel tipo IV, i vasi sottocutanei splendono attraverso la pelle sottile, nel tipo I, cicatrici traslucide possono apparire al minimo danno ("carta velina"). Simili segni, ma meno pronunciati, di alterazione della cicatrizzazione delle lesioni cutanee si riscontrano in altre forme, specialmente nel tipo V. Nei pazienti con tipo VIII, la pelle è fragile anziché distensibile e le ferite su di esso guariscono, lasciando cicatrici atrofiche pigmentate.

Cambiamenti correlati. Oltre ai cambiamenti delle articolazioni e della pelle, nei pazienti, specialmente con la sindrome di tipo I, la valvola mitrale del cuore può prolassare. Flatfoot spesso marcato e scoliosi lieve o moderata. Grave "scioltezza" delle articolazioni con ripetute dislocazioni può portare a osteoartrosi precoce. Nei tipi I e IX, si formano spesso ernie, nel tipo IV ci possono essere rotture spontanee dell'aorta e dell'intestino. Nel tipo VI, il minimo danno agli occhi spesso porta alla rottura delle loro membrane e la cifoscoliosi causa insufficienza respiratoria. In questo tipo di paziente, la sclera è spesso blu. Con il tipo IX, i cambiamenti delle articolazioni e della pelle sono minimi. Questo tipo è identificato principalmente da una violazione del metabolismo del rame e include condizioni precedentemente indicate come sindrome da rilassamento cutaneo (cutis laxa), ereditata come tratto legato al cromosoma X collegato al cromosoma X dalla sindrome di Ehlers-Danlos e dalla sindrome di Menkes. I pazienti spesso sviluppano diverticoli inclini alla vescica, ernia e anomalie scheletriche, tra cui caratteristiche "corna" occipitali, oltre a flaccidità della pelle. Nel caso precedentemente indicato come cutis laxa, è la debolezza della pelle che funge da sintomo principale, dando ai pazienti l'aspetto di persone anziane prematuramente. Spesso sviluppano enfisema e stenosi polmonare.

Difetti molecolari Nella sindrome I, II e III, i difetti molecolari sono sconosciuti. Quando si esegue la microscopia elettronica della pelle di alcuni pazienti, è possibile vedere l'insolita struttura delle fibre di collagene, ma a volte si riscontrano fibrille simili nella pelle di una persona sana.

I pazienti con malattia di tipo IV sembrano avere un difetto nella sintesi o nella struttura del collagene di tipo III. Ciò è coerente con il fatto che sono inclini a perforazioni spontanee dell'aorta e dell'intestino, cioè tessuti ricchi di collagene di tipo III. In una delle varianti di tipo IV, il difetto consiste nella sintesi di catene pro -? (III) strutturalmente anormali. Entrano nella molecola di procollagene di tipo III in rapporti stechiometrici equivalenti con catene normali pro -? (III), quindi la maggior parte delle molecole di procollagene di tipo III contiene una o più catene pro - (III) anormali. Queste molecole sono "suicidarie" o complementarità negativa e quindi la pelle non contiene quasi nessun collagene di tipo III. In altre varianti del tipo IV, la sintesi o la secrezione di procollagene di tipo III è compromessa.

La sindrome di Ehlers-Danlos di tipo VI è stata identificata per la prima volta in due sorelle sulla base del fatto che il loro collagene conteneva meno della normale quantità di idrossilisina a causa della mancanza di lisilidrossilasi; fallimento dello stesso enzima è stato trovato in altri pazienti. Tuttavia, in alcuni pazienti con un quadro clinico della sindrome di tipo VI, il deficit di lisilidrossilasi non viene rilevato.

La sindrome di tipo VII è stata identificata per la prima volta come difetto nella conversione di procollagene in collagene in pazienti con mobilità articolare e dislocazioni eccessive. Questa condizione a livello molecolare è causata da due tipi di disordini genetici. In uno di essi (tipo VIIA), c'è una carenza di procollagene-proteinasi - un enzima che scinde il peptide N-terminale dal procollagene di tipo I. Questa forma della malattia è ereditata come carattere autosomico recessivo. La seconda forma (VIIB) è caratterizzata da una serie di mutazioni che conferiscono resistenza al procollagene di tipo I all'azione della N-proteinasi. L'enzima richiede una conformazione nativa del substrato proteico e non influenza il procollagene di tipo I con una conformazione alterata. Un cambiamento nella sequenza di amminoacidi nelle catene pro -? Di procollagene di tipo I può essere localizzato in un sito che è lontano dal sito di azione dell'enzima di ben 90 amminoacidi. In entrambe le varianti (tipo VIIA e VIIB) di tipo VII, la conservazione dell'N-propeptide nella molecola porta alla formazione di fibrille estremamente sottili. Come già notato, queste fibrille sottili possono partecipare alla costruzione delle ossa, ma non forniscono la forza necessaria ai legamenti e ai sacchi articolari.

La maggior parte dei pazienti esaminati con sindrome di tipo IX ha violato il metabolismo del rame (vedi capitolo 77). Bassi livelli di rame e ceruloplasmina nel siero sono accompagnati da un pronunciato aumento del livello di rame nelle cellule. I difetti molecolari in alcuni pazienti sembrano essere associati alla sintesi di un fattore diffusivo coinvolto nella regolazione del gene della metallotioneina o di un altro lato del metabolismo del rame.

Diagnosi. La diagnosi è ancora basata su segni clinici. Gli studi biochimici per identificare i disturbi noti rimangono ancora molto laboriosi e richiedono tempo. Nella malattia di tipo IV, l'incubazione di una coltura di fibroblasti cutanei con prolina radioattiva o glicina seguita da elettroforesi su gel di proteine appena sintetizzate avrebbe rilevato una violazione della sintesi o della secrezione di procollagene di tipo III. Per la diagnosi prenatale, questo approccio non è attualmente applicabile. Lo studio della secrezione e della velocità di elaborazione del procollagene di tipo I nella coltura dei fibroblasti cutanei offre ai ricercatori un modo semplice per identificare il deficit di procollagene-N-proteinasi e le mutazioni strutturali che impediscono il distacco del propeptide N-terminale. Pertanto, questo metodo potrebbe essere utile nella diagnosi delle varianti VIIA e VIIB di tipo VII della sindrome. Tuttavia, i risultati positivi dell'analisi sono ottenuti durante l'esame e alcuni pazienti con osteogenesi imperfetta. Se si sospetta la sindrome di Ehlers - Danlos di tipo IX, è possibile confermare la diagnosi determinando il livello di rame e ceruloplasmina nelle colture di siero e fibroblasti. Presto, possiamo aspettarci l'uso di specifiche analisi del DNA nell'esaminare i membri della famiglia che hanno definito con precisione mutazioni genetiche caratteristiche della sindrome di Tipo I. Probabilmente, nelle famiglie con forme gravi della sindrome, il metodo di studio del polimorfismo della lunghezza dei frammenti di restrizione verrà utilizzato anche per la diagnosi prenatale (vedi anche Capitolo 58).

Trattamento. Il trattamento specifico non è sviluppato. La correzione chirurgica e il rafforzamento dei legamenti articolari richiedono un approccio individuale attento, poiché i legamenti spesso non contengono punti di sutura. In tutti i pazienti, specialmente se si sospetta il tipo IV, è necessario controllare lo stato del sistema cardiovascolare. Quando lividi determinano lo stato del sistema di coagulazione e coagulazione, ma i risultati di questi studi di solito non differiscono dalla norma.

Manifestazioni comuni La sindrome di Marfan è determinata dai cambiamenti caratteristici di tre tipi di tessuto connettivo: scheletro, oculare e cardiovascolare (Fig. 319-6). La sindrome è ereditata come carattere autosomico dominante, con il 15-30% dei suoi casi che si verificano in nuove mutazioni. Relativamente spesso, un "salto attraverso la generazione" è determinato, a causa dell'espressione non costante. Inoltre, in alcune famiglie, i singoli segni (tipico tipo "marfanoide", lussazione della lente e disturbi circolatori) possono essere ereditati separatamente. A questo proposito, la diagnosi di solito non viene fatta fino a quando almeno un membro della famiglia rivela cambiamenti caratteristici in almeno due dei tre sistemi del tessuto connettivo.

Fig. 319-6. Il ragazzo ha 16 anni con la sindrome di Marfan. Manifestazioni della sindrome includono dislocazione della lente degli occhi, una faccia sottile allungata, dita lunghe (aracnodattilia), arti lunghi (dolicostenomelia) e depressione dello sterno (pectus excavatum) (per gentile concessione di J.G. Hall).

Anomalie dello scheletro. I pazienti sono generalmente più alti dei loro parenti e le loro braccia e gambe sono visibilmente allungate. Il rapporto tra la metà superiore del corpo (dalla corona al pube) e il basso (dal pube al piede), di regola, è di due deviazioni standard al di sotto della media per l'età, il sesso e la razza corrispondenti. Le dita delle mani e dei piedi sono generalmente lunghe e sottili (aracnodattilia o dolostostomelia), ma è oggettivamente difficile da dimostrare. A causa di un aumento della lunghezza delle costole, il torace è spesso deformato, formando una rientranza ("petto del calzolaio") o protrusione ("petto di pollo"). A volte il petto è chiaramente simmetrico. Di solito c'è scoliosi, spesso con cifosi.

Secondo la mobilità delle articolazioni dei pazienti possono essere divisi in tre gruppi. La maggior parte di questi ha una ipermobilità moderata di molte articolazioni. In alcuni pazienti, è più pronunciato (come nella sindrome di Ehlers-Danlos), ma un piccolo numero di essi ha articolazioni rigide e contratture delle mani e delle dita. I pazienti di questo gruppo (aracnodattilia contrattuale) sembrano essere meno inclini ai disturbi cardiovascolari.

Cambiamenti nel sistema cardiovascolare. Di solito la valvola mitrale prolassa, l'aorta è dilatata. La sua espansione inizia dalla radice e progredisce fino a un aneurisma e rottura dissecante. L'ecocardiografia è particolarmente utile per diagnosticare queste anomalie.

Sintomi oculari Un segno caratteristico è la sublussazione (ectopia) dell'obiettivo che solitamente è verso l'alto. Tuttavia, può essere rilevato solo dall'esame con una lampada a fessura. Lo spostamento della lente nella camera anteriore dell'occhio può causare glaucoma, ma spesso si sviluppa dopo la rimozione della lente. La lunghezza del bulbo oculare è maggiore del normale, che predispone alla miopia e al distacco della retina.

Cambiamenti correlati. Le striature possono essere viste sulla pelle della spalla e dei glutei. Per il resto, rimane invariato. Alcuni pazienti sviluppano pneumotorace spontaneo. Spesso ci sono alte arcate di cielo e piedi.

Diagnosi. Il modo più semplice per stabilire una diagnosi è quando il paziente oi suoi familiari hanno segni oggettivi di una sublussazione della lente, dilatazione aortica e grave cifoscoliosi o deformità toraciche. Quando l'ecografia dell'obiettivo e l'aneurisma aortico vengono spesso diagnosticati, anche se non ci sono segni "marfanoidi" esterni o una storia familiare. Tutti i pazienti con sospetta sindrome devono essere esaminati con lampada a fessura ed ecocardiografia. Dovrebbe anche escludere l'omocistinuria (vedi tab. 319-3) per i risultati negativi del test con cianidnitprusside per la presenza di disolfuri nelle urine. L'ectopia della lente può verificarsi anche nei pazienti con sindrome I di tipo I, II e III di Ehlers-Danlos, ma manca di aspetto marfanoide e caratterizza i cambiamenti cutanei assenti nella sindrome di Marfan.

Trattamento. Come con altre malattie ereditarie del tessuto connettivo, non esiste un trattamento specifico per la sindrome di Marfan. Alcuni esperti raccomandano l'uso di propranololo (anaprilina) per prevenire gravi complicanze aortiche, ma la sua efficacia non è stata dimostrata. In un certo numero di casi, è stata eseguita la placca chirurgica aortica, aortica e valvolare mitrale.

La scoliosi può progredire, quindi è necessario un rafforzamento meccanico dello scheletro e della fisioterapia se supera i 20 °, o chirurgico se continua a progredire e supera i 45 °. Gli estrogeni sono stati usati per indurre il menarca nelle ragazze con scoliosi progressiva, ma alcuni risultati non sono stati ottenuti.

La sublussazione della lente richiede raramente la loro rimozione, ma i pazienti devono essere strettamente monitorati a causa della possibilità di distacco della retina.

Quando il counseling procede dalla probabilità del 50% di ereditare un gene anormale. A causa dell'eterogeneità della malattia, la sua gravità nella progenie può essere maggiore o minore di quella dei genitori. Le donne dovrebbero essere informate sull'elevato rischio di disturbi cardiovascolari durante la gravidanza.

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