Biologia e Medicina

La sindrome di Li-Fraumeni (sindrome di Li-Fraumeni) è una sindrome ereditaria con una modalità di trasmissione autosomica dominante, accompagnata dallo sviluppo precoce dei tumori e dalla loro molteplicità in un paziente. La storia familiare è spesso gravata da numerosi casi di sviluppo di un processo oncologico precoce nei parenti del 1 ° e 2 ° grado di parentela.

Per sviluppare una malattia, è sufficiente ereditare una mutazione da uno dei genitori, ad es. il processo patologico si sviluppa in presenza di una mutazione nella forma eterozigote. Va inoltre tenuto presente che in circa il 20% dei casi, la sindrome di Li-Fraumeni è il risultato di una mutazione de novo, cioè mutazione spontanea in una delle cellule germinali dei genitori (la cosiddetta mutagenesi spontanea), in tale situazione è assente il peso della storia familiare.

Molto spesso, le mutazioni si trovano nel gene TP53, situato sul braccio corto del cromosoma 17 (17p13), costituito da 11 esoni. Ad oggi sono state descritte diverse migliaia di varie mutazioni del gene TP53, è stato dimostrato che la maggior parte delle mutazioni sono localizzate tra il 5 ° e 8 ° esone, alcune delle modifiche sono nelle regioni non codificanti del gene, alcune mutazioni sono rappresentate da estese delezioni che possono essere identificate utilizzando il metodo MLPA (Amplificazione multipla delle sonde dipendente dalla ligasi, dall'inglese Amplificazione della sonda dipendente dalla legatura multipla).

Il gene TP53 codifica per una proteina coinvolta nei processi di arresto della divisione cellulare, apoptosi, invecchiamento fisiologico delle cellule e riparazione del DNA. Un cambiamento nella struttura del prodotto proteico del gene, così come un cambiamento nel livello di espressione di TP53, porta ad una interruzione delle prestazioni delle funzioni di cui sopra da parte della proteina, che è accompagnata da un significativo aumento del rischio di sviluppare il processo del cancro.

La penetranza del gene è molto alta. Quindi, all'età di 50 anni, nelle donne con una mutazione nel gene TP53, il processo oncologico si sviluppa nel 93% dei casi, negli uomini, la probabilità di sviluppare il cancro è leggermente inferiore ed è del 68% entro i 50 anni. In questo caso, l'età media dello sviluppo del processo tumorale nelle donne è di 29 anni, negli uomini - 40 anni. In generale, all'età di 30 anni, nelle persone che sono portatrici eterozigoti di una mutazione nel gene TP53, il cancro invasivo si sviluppa nel 50% dei casi, mentre nella popolazione generale solo l'1% delle persone di questa età mostra un processo oncologico. All'età di 70 anni, la probabilità di formazione del tumore nei pazienti con sindrome di Li-Fraumeni è superiore al 90%.

I tumori più frequenti in questa sindrome sono i sarcomi dei tessuti molli, l'osteosarcoma, il sarcoma della corteccia surrenale (l'80% dei bambini con carcinoma adrenocorticale ha mutazioni TP53), cancro al seno, tumori cerebrali, leucemia. Si trovano anche medulloblastoma, rabdomiosarcoma, cancro della laringe e dei polmoni, melanoma, tumori che coinvolgono le cellule germinali, carcinoma del pancreas, stomaco, prostata. Di regola, i tumori si sviluppano in giovane età, spesso c'è un processo oncologico multiplo primario. Casi dello sviluppo del coriocarcinoma gestazionale in una donna il cui partner ha la sindrome di Li-Fraumeni sono descritti. Si è stabilito che questa complicanza della gravidanza si verifica nell'1% dei casi di gravidanza da portatori maschi di una mutazione nel gene TP53.

Nella forma classica, la diagnosi di sindrome di Li-Fraumeni viene stabilita quando un probando ha un sarcoma di età inferiore ai 45 anni, con una storia familiare del paziente con un caso di cancro sotto i 45 anni e un altro caso di cancro di qualsiasi area sotto i 45 anni o di sarcoma qualsiasi età con parenti del primo o secondo grado di parentela (lungo la stessa linea).

Nel corso di questo studio, viene effettuata una ricerca per la cancellazione del gene TP53 mediante il metodo MLPA.

  • Identificazione della causa genetica del cancro di diversa localizzazione (vedi il testo della descrizione della patologia) (specialmente quando la storia familiare è aggravata da diversi casi di sviluppo del processo oncologico in tenera età).
  • Test preventivo per escludere / confermare il portatore dell'eliminazione nel gene TP53 (se viene rilevata una delezione in un parente).
  • Contatta il laboratorio Genetico.
  • Campionamento dei biomateriali (sangue da una vena o una saliva).
  • Isolamento del DNA
  • Ricerca sul DNA.
  • Emissione di conclusioni di laboratorio.

Per lo studio, devi donare il sangue da una vena.

Il giorno del test non è raccomandato mangiare cibi grassi.

N / N: mutazione non rilevata.

N / MUT (N / DEL) - identificato una mutazione nella forma eterozigote.

Sindrome di Li-Fraumeni: Tumori maligni multipli multipli associati a TP53 Testo di articolo scientifico sulla specialità "Medicina e sanità"

Astratte articoli scientifici sulla medicina e l'assistenza sanitaria, l'autore del lavoro scientifico - Lubchenco Lyudmila, Semyanihina Alexander V., Fu Rodion Ganovich, Prozorenko Evgeny Kuzmin Andrei, Vladimir Sokolovsky, Pospekhova Natalia Ivanova Nadezhda, Mammad Aliyev Dzhavadovich

La sindrome di Li-Fraumeni appartiene al gruppo di malattie ereditarie rare ed è caratterizzata da elevata eterogeneità genetica e fenotipica. L'articolo presenta i dati della letteratura sulla sindrome di Li-Fraumeni, oltre a discutere i problemi dell'esame clinico e genetico dei pazienti con sindrome di Li-Fraumeni sull'esempio di osservazioni cliniche di pazienti con neoplasie multiple multiple maligne primarie associate a mutazioni germinali nel gene TP53.

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SINDROME DI LI-FRAUMENI: TUMORI MALIGNICI PRIMARI MULTIPLI ASSOCIATI TP53

Eterogeneità ereditaria. Ha anche descritto la situazione nel campo dei casi clinici con tumori maligni primari multipli associati alla mutazione TP53.

Testo del lavoro scientifico sull'argomento "Sindrome di Li-Fraumeni: tumori maligni multipli multipli associati a TP53"

Lyudmila Lyubchenko1, Alexandra Vladimirovna Semenikhinha2, Rodion Ganovich Fu3, Evgeny Vladimirovich Prozorenko4,

Andrei Nikolaevich Kuzmin5, Vladimir Aleksandrovich Sokolovskiy6, Natalya Ivanovna Pospekhova7, Nadezhda Mikhailovna Ivanova8, Mamed Javadovich Aliev9

SINDROME DI FRAUMENI: TUMORI MALIGNICI MULTIPLI PRIMARI ASSOCIATI TR53

1 D.M.N., Direttore, Laboratorio di oncogenetica clinica, Istituto di ricerca scientifica di oncologia clinica, FSB "RCRC N. N. Blokhin "RAMS (115478, Federazione Russa, Mosca, Kashirskoye, 24)

2 Resident, Dipartimento di Oncologia, prima Università medica statale di Mosca. I.M. Sechenov (119991, Federazione Russa, Mosca, Trubetskaya St., 8, sezione 2)

3 K. MN, ricercatore senior, dipartimento di neurochirurgia, Istituto di ricerca scientifica di oncologia clinica, FSB "RCRC prende il nome. N. N. Blokhin "RAMS (115478, Federazione Russa, Mosca, Kashirskoye, 24)

4 Studente post-laurea, Dipartimento di Neurochirurgia, Istituto di ricerca scientifica di oncologia clinica, FSB "RCRC. N. N. Blokhin "RAMS (115478, Federazione Russa, Mosca, Kashirskoye, 24)

5 Capo, Dipartimento di Neurochirurgia n. 1, Ospedale clinico cittadino n. 3 (454021, Federazione Russa, Chelyabinsk, Viale Peremohy, 287)

6D. Sci., Ricercatore principale, Dipartimento di oncologia generale, Istituto di ricerca scientifica di oncologia clinica, FSB "RCRC N. N. Blokhin "RAMS (115478, Federazione Russa, Mosca, Kashirskoye, 24)

7 D.M.N., ricercatore principale, laboratorio di genetica molecolare delle malattie ereditarie complicate di MGNTSRAMN (115478, Federazione Russa, Mosca, Moskvorechye St., 1)

8D. Sci., Professore, Capo, Dipartimento di Chirurgia n. 3 (tumori muscolo-scheletrici) dell'Istituto di ricerca scientifica per l'oncologia pediatrica e l'ematologia N. N. Blokhin "RAMS (115478, Federazione Russa, Mosca, Kashirskoye, 24)

9 Accademico dell'Accademia Russa delle Scienze e dell'Accademia Russa delle Scienze Mediche, Professore, Dottore in Scienze Mediche, Direttore, Istituto di Ricerca di Oncologia Pediatrica ed Ematologia, FSBI N. N. Blokhin "RAMS (115478, Federazione Russa, Mosca, Kashirskoye, 24)

Indirizzo per la corrispondenza: 115478, RF, Mosca, Kashirskoye shosse, 24, Istituto di ricerca scientifica di oncologia clinica, FSBI NN Blokhina "RAMS, laboratorio di oncogenetica clinica, Lyubchenko Lyudmila Nikolaevna; e-mail: [email protected]

La sindrome di Lee-Fraumeni appartiene al gruppo di malattie ereditarie rare ed è caratterizzata da elevata eterogeneità genetica e fenotipica. L'articolo presenta dati di letteratura riguardanti la sindrome di Li-Fraumeni e discute le questioni dell'esame clinico genetico di pazienti con sindrome di Li-Fraumeni sull'esempio di osservazioni cliniche di pazienti con neoplasie multiple multiple maligne primarie associate a mutazioni germinali nel gene TP53.

Parole chiave: sindrome di Lee - Fraumeni, gene TP53, neoplasie maligne multiple primarie.

Lee - Sindrome simil-Fraumeni consulenza medico-genetica diagnostica del DNA prenatale primitive neoplasie maligne multiple

Sindrome SLF Lee - Fraumeni

Dose focale totale di SOD

Agenzia Internazionale IARC per la ricerca sul cancro

(Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro) OMIM Online Mendelian Inheritance in Man (Mendeli-

patologia umana in linea)

La quota di forme ereditarie di neoplasie maligne, che si verificano in quasi tutti i siti tumorali, rappresenta dall'1 al 10% di tutti i casi di neoplasie [1]. I più studiati sono tumori embrionali geneticamente determinati nei bambini, carcinoma mammario e ovarico, cancro del colon-retto, carcinoma midollare della tiroide e carcinoma renale come parte della patologia sindromica ereditaria.

La patogenesi clinica e molecolare della BLP in Russia non è stata studiata abbastanza. Ciò è dovuto alla rarità di questa sindrome nella popolazione, alla necessità di metodi diagnostici altamente tecnologici e alla mancanza di una sufficiente conoscenza degli oncologi. Tuttavia, tenendo conto del tasso di crescita dell'incidenza delle neoplasie maligne, comprese le forme primarie multiple ed ereditarie, e dell'esperienza internazionale accumulata, è necessario focalizzare l'attenzione degli oncologi e dei genetisti sul problema delle malattie ereditarie rare. Le possibilità della terapia mirata dettano la necessità di verificare la diagnosi genetica a livello molecolare. Anomalie germinali strutturali e funzionali conservative nei pazienti con SLF servono come "obiettivi" per la terapia genica, permettendo di ottenere la remissione a lungo termine della malattia.

SLF (sindrome di Li-Fraumeni - LFS, sindrome della famiglia dei sarcomi, OMIM 151623) è una rara sindrome ereditaria clinicamente e geneticamente eterogenea con ereditarietà autosomica dominante, caratterizzata dall'insorgenza e dall'accumulo nella famiglia di sarcomi dei tessuti molli e osteogenici, carcinoma mammario singolo e bilaterale ghiandole nelle donne in premenopausa, tumori cerebrali, cancro adrenocorticale ed emoblastosi (principalmente leucemia acuta) [2; 3].

L'SLF fu descritto per la prima volta nel 1969 dai medici americani Frederick Pei Lee e Joseph F. Fraumeni, Jr., dopo la prima pubblicazione di cui numerosi studi clinici e molecolari biologici confermarono e sistematizzarono i dati relativi alla patologia sindromica [4-7].

Nel 1982, A. Pearson et al. dati pubblicati su due famiglie in cui i bambini con madri affette da cancro al seno hanno avuto pazienti oncologici: nella prima famiglia, 3 su 4 bambini presentavano carcinoma adrenocorticale, medulloblastoma e rabdomiosarcoma. In un'altra famiglia sono stati diagnosticati anche il cancro adrenocorticale e il rabdomiosarcoma in 2 su 3 bambini [8]. Nel 1987, A. Hartley et al. mettere in pratica il nome "sindrome di SBLA". Questa è un'abbreviazione per il nome di tumori caratteristici di SLF: sarcoma (sarcoma), mammella (seno) e cervello (cervello), emmo-blastosi (leucemia), tumori laringei (laringei), polmone (polmone) e carcinoma surrenalico (surrenale) carcinoma corticale) [9].

In futuro, i criteri per fare una diagnosi genetica di SLF sono stati ampliati tenendo conto delle molecole

© Lyubchenko L.N., Semenikhinha A.V., Fu R.G., Prozorenko E.V., Kuzmin A.N., Sokolovsky V.A., Pospekhova N.I., Ivanova N.M., Aliev M. D., UDC 2012 616-006.04-031.14: 575.113

dati biologici. Così, nel 1994, è stata descritta LFPS (sindrome tipo Li-Fraumeni), i cui criteri si basano su informazioni cliniche e genealogiche più dettagliate sui tipi di tumore e sull'età al momento della diagnosi:

• qualsiasi neoplasma maligno (incluso sarcoma osteogenico e / o dei tessuti molli) rilevato in un probando nell'infanzia;

• un tumore al cervello e / o un carcinoma adrenocorticale diagnosticato in un probando prima dei 45 anni;

• presenza di parenti di I - II grado di parentela, con neoplasia maligna dallo spettro di SLF;

• la presenza di una storia familiare di casi di cancro di qualsiasi localizzazione in parenti di I - II grado di parentela, diagnosticata prima dei 60 anni (facoltativo) [4].

In base ai risultati degli studi sulla popolazione in famiglie in cui i bambini con sarcoma erano probandi, il tumore di Wilms, il melanoma cutaneo, i tumori a cellule germinali, il cancro del polmone, il cancro alla prostata, lo stomaco e il pancreas ei tumori maligni a forma di foglia possono essere parte dello spettro di SLF e LFPS e questi test diagnostici del DNA sono necessari per verificare la diagnosi di SLF.

fattori molecolari eziologici di BLF

Dall'inizio degli anni '90 del XX secolo, il gene TP53 (17p13.1 OMIM 19170) è stato il candidato più probabile coinvolto nella patogenesi della SLF, per la sua multifunzionalità e il coinvolgimento nella carcinogenesi di vari tipi di tumori.

È stato dimostrato che il 70-80% di tutti i casi di SLF e il 25-40% di LPSP sono basati su un difetto genetico nel gene TP53, rappresentato da mutazioni germinali, descritte per la prima volta da D. Malkin et al. nel 1990 [10]. In circa il 10% delle famiglie con il gene "selvaggio" del gene TP53 sono state identificate mutazioni germinali del gene CHEK2 (22q11.1 OMIM 604373) [11]. Il terzo locus associato a SLF era localizzato sul cromosoma 1q23 di L. Bachinski et al. nel 2005 [12]. Nel 2008, D. Evans et al. È stata rilevata l'associazione di mutazioni nel gene BRCA2 (13q13.1 OMIM 600185) con il complesso di sintomi LFPS [13].

Il gene TP53, un soppressore tumorale multifunzionale che comprende 11 esoni (numero di accesso GeneBank: NC 000017), codifica una proteina coinvolta in vari processi di regolazione del ciclo cellulare: il suo controllo, l'omeostasi, l'apoptosi e la riparazione del DNA. Il prodotto proteico del gene TP53 è costituito da 392 residui di aminoacidi e ha un peso molecolare di 53 kDa [14; 15].

I cambiamenti mutazionali di TP53 bloccano o riducono le funzioni più importanti di soppressione della crescita del tumore. La delezione di entrambi gli alleli di un gene porta alla completa inattivazione - arrestando il ciclo cellulare, sopprimendo l'induzione dell'apoptosi, riducendo l'efficienza della riparazione del DNA, stimolando la neoangiogenesi, indebolendo il controllo sulla lunghezza dei telomeri e bloccando la differenziazione cellulare. Tutti questi processi portano all'instabilità genetica, provocando l'ulteriore progressione della crescita del tumore [16].

Le mutazioni nel gene TP53 possono essere un evento iniziatore nel caso di una natura germinale nella SLF e determinare le fasi iniziali della carcinogenesi o verificarsi e essere selezionate durante la progressione del tumore nel caso di cancro sporadico, garantendo l'acquisizione di nuove proprietà aggressive e resistenza alla terapia.

La più genetica malattia genetica nei tumori maligni umani sono le mutazioni somatiche nel gene TP53. Attualmente sono state identificate circa 27.580 mutazioni, 597 delle quali sono descritte come germinali e circa 85 varianti polimorfiche convalidate in prevalenza. È stata notata un'alta omologia delle mutazioni somatiche e germinali [17].

Più del 90% delle mutazioni germinali nel gene TP53 sono localizzate in un dominio evolutivamente conservativo che lega il DNA. Le mutazioni puntiformi rappresentano il 93% di tutti i riarrangiamenti, il 72% delle quali sono mutazioni missenso. Piccole delezioni sono identificate nel 10% delle famiglie con SLF. Le mutazioni del sito di splicing germinale registrate si verificano nel 6% dei casi. Grandi delezioni genomiche sono descritte nel 7% dei casi, che devono essere prese in considerazione nella diagnostica del DNA e CIM [18].

RISCHIO DI SVILUPPO DI TUMORI MALIGNICI I portatori di MUTAZIONI TR53

Utilizzando l'analisi della segregazione, è emerso che la penetranza del gene TP53 è piuttosto alta: all'età di 50 anni, il rischio relativo di sviluppare neoplasie maligne nelle donne portatrici di mutazioni nel gene TP53 è del 93%, aumentando ulteriormente al 100%. Negli uomini, il rischio relativo di sviluppare la malattia raggiunge il 68%. L'età media di manifestazione della malattia negli uomini è di circa 40 anni, mentre nelle donne la malattia si verifica in età più giovane - una media di 29 anni. Il rischio relativo di sviluppare PMZN supera anche significativamente la popolazione generale, dipende dall'età ed è:

• 83% se il tumore primario è stato diagnosticato prima dei 19 anni;

• 57% entro 30 anni dalla diagnosi iniziale;

• 9,7% con la manifestazione della malattia all'età da 20 a 44 anni;

• 1,5% nel rilevamento di un tumore maligno primario dopo 44 anni [19].

Le stime standardizzate di morbidità hanno mostrato che i portatori di mutazioni nel gene TP53 sono a rischio di sviluppare vari tipi di neoplasie maligne e PMZN con una frequenza superiore alla popolazione generale di oltre 100 volte rispetto a sarcomi, emoblastosi e carcinoma mammario singolo e bilaterale nelle donne [20 ].

Esempi dalla pratica di FGBU "RCRC. N. N. Blokhin "RAMS può servire come osservazioni cliniche di pazienti con PID diagnosticati dallo spettro di SLF associati a mutazioni germinali nel gene TP53.

Paziente B., 19 anni (1991 p.), È stato ricoverato per la prima volta all'FSCU "RCRC. N.N. Blokhin" RAMS nel novembre 2006 all'età di 15 anni, con diagnosi di osteosarcoma del terzo inferiore del femore sinistro ossa. La diagnosi è verificata da una biopsia aperta. È stato effettuato un trattamento combinato, che al primo stadio includeva 4 cicli di polichemioterapia neoadiuvante secondo lo schema seguente: doxorubicina + cisplatino (dal 30/11/06 al 17/02/07), al secondo - un intervento chirurgico nella quantità di resezione del femore distale sinistro con sostituzione. difetto di endoprotesi, articolazione del ginocchio (13.03.07). L'esame istologico del tumore rimosso è stato notato, i segni di patomorfosi terapeutica dell'III grado, non sono stati trovati nei bordi della resezione degli elementi tumorali. Nella modalità adiuvante, dal 27 marzo 2007, il paziente ha ricevuto, alternativamente, 3 cicli di polichemioterapia secondo lo schema: doxorubicina + ciclofosfamide + cisplatino e 3 corsi secondo lo schema: ifosfamide con una quantità equivalente, uromitex-a + etoposide.

Alla successiva, controllo, esame nell'aprile 2009, fu trovata una massa nella ghiandola surrenale destra, inizialmente considerata come una metastasi dell'osteosarcoma. A questo proposito, il paziente è stato sottoposto a 3 cicli di polichemioterapia secondo lo schema: ifosfamide + etoposide + carboplatino (dal 6 settembre all'8 settembre), sullo sfondo dei quali compaiono segni di insufficienza renale cronica. Nella fase successiva, la surrenectomia laparoscopica viene eseguita sulla destra. Secondo i risultati, è stato diagnosticato un esame istologico pianificato, carcinoma adrenocorticale.

Nel marzo 2010, il paziente aveva lamentele di mal di testa, nausea, vomito e instabilità durante la deambulazione. RM del cervello con contrasto, una formazione volumetrica di forma arrotondata, con contorni sfocati, 3,0 x 2,9 cm di dimensione, struttura cistica-solida, nella regione del verme del cervelletto con diffusione ventrale, nel quarto ventricolo, sullo sfondo dell'idrocefalo occlusivo, di nuovo precedentemente considerati come metastasi da osteosarcoma. 31/03/10 il paziente ha subito un intervento chirurgico nel volume di rimozione del tumore del verme del cervelletto con drenaggio ventricolare esterno del corno anteriore del ventricolo laterale. Durante uno studio morfologico pianificato del materiale operativo, è stata osservata la crescita del medullobloma-stoma GIV, principalmente della versione " classica "della struttura. Nella fase successiva (05.05.10-10.06.10) la radioterapia è stata condotta sul cervello e sul midollo spinale (SOD 34 Gr + localmente, una singola dose focale di 2 Gr, SOD 54 Gr) è stata applicata alla fossa cranica posteriore. La chemioterapia non è stata somministrata al paziente a causa della presenza di insufficienza renale.

Al controllo, complesso, esaminato nell'ottobre 2010, non sono stati ricevuti i dati che confermano la progressione della malattia. Il deterioramento del paziente si è verificato nel gennaio 2011, quando sono comparsi paraparesi inferiore grossa e disfunzione degli organi pelvici. Risonanza magnetica del cervello e del midollo spinale con contrasto. una lesione metastatica del midollo allungato, midollo spinale, meningi è stata trovata. Il paziente è morto il 27/02/11 da. progressione della malattia di base.

^ 15 Osteosarcoma del femore sinistro 17 Cancro della ghiandola surrenale destra 19 Medulloblastoma del verme del cervelletto mt TP53 245B

Figura 1. Albero genealogico del paziente B. I - II

Storia familiare del paziente (Figura 1), eccetto. nonno paterno da cui è morto. cancro allo stomaco all'età di 70 anni, non appesantito. Tenendo conto dello sviluppo "classico" della caratteristica PMZN di SLF, il paziente è stato sottoposto a un'indagine genetica molecolare allo scopo di determinare la struttura primaria della parte codificante del gene TP53 (caratteri 3-11) per escludere / confermare l'eziologia ereditaria della malattia utilizzando metodi reazione a catena della polimerasi, elettroforesi conformazionale e sequenziamento.

Nello studio del DNA isolato dai linfociti del sangue periferico, è stata rilevata la mutante ereditabilità germinale G245S (p.Gly245Ser; c.733G / A) nel settimo esone del gene TP53 nello stato eterozigote (Fig.2) e nelle varianti polimorfiche, in 4- m. esone - R72P e terzo introne - Int3dup16 nello stato eterozigote. Registrazione strutturale rivelata registrata. nel database internazionale IARC [17].

Per l'analisi genetica molecolare del tumore erano disponibili, solo campioni del materiale operativo del meduloblastoma. Nello studio del DNA isolato da sezioni di blocchi di paraffina di un tumore utilizzando il metodo di sequenziamento diretto, uno squilibrio allelico (perdita di eterozigosità) è stato rilevato nel settimo locus dell'esone del gene TP53 con una perdita dell'allele wild-type che ne risulta.

Sindrome di Fraumeni wikipedia

Paziente B., 19 anni (1991, p.), È stato ricoverato per la prima volta nell'FSCU "RCRC loro. NN Blokhin "RAMS nel novembre 2006 all'età di 15 anni con una diagnosi di osteosarcoma del terzo inferiore del femore sinistro. La diagnosi è verificata con biopsia aperta. È stato effettuato un trattamento combinato, che al primo stadio includeva 4 cicli di poliamioterapia neoadiuvante secondo lo schema: doxorubicina + cisplatino (da 11.30.06 a 17.02.07), il secondo - un assegno chirurgico nella quantità di resezione del femore distale sinistro con sostituzione del difetto mediante l'endoprotesi dell'articolazione del ginocchio ( 13.03.07). L'esame istologico di un tumore rimosso mostrava segni di patomorfosi di grado III e non sono stati trovati elementi tumorali ai margini della resezione.

Nel regime adiuvante, dal 27 marzo 2007, il paziente ha ricevuto, alternativamente, 3 cicli di chemioterapia secondo lo schema: doxorubicina + ciclofosfamide + cisplatino e 3 cicli secondo lo schema: ifosfamide con una quantità equivalente di uromitexane + etoposide. Al successivo esame di follow-up nell'aprile 2009, è stata trovata una massa nella ghiandola surrenale destra, inizialmente considerata come una metastasi da osteosarcoma. A questo proposito, al paziente sono stati somministrati 3 cicli di polichemioterapia secondo lo schema: ifosfamide + etoposide + carboplatino (dal 6 settembre al 9 settembre), sullo sfondo dei quali sono comparsi segni di insufficienza renale cronica. Nella fase successiva, la surrenectomia laparoscopica viene eseguita sulla destra. In base ai risultati di un esame istologico pianificato, è stata diagnosticata una neoplasia corticosurrenale. Nel marzo 2010, il paziente aveva lamentele di mal di testa, nausea, vomito e instabilità durante la deambulazione. Risonanza magnetica del cervello con formazione volumetrica visiva contrastata di forma arrotondata con contorni sfocati, dimensioni 3,0 × 2,9 cm, struttura cistica-solida nell'area del verme cerebellare con diffusione ventrale nel ventricolo IV, sullo sfondo dell'idrocefalo occlusivo, nuovamente valutata come metastasi osteosarcoma. 31/03/10 il paziente ha subito un intervento chirurgico nel volume di rimozione del tumore del verme del cervelletto con drenaggio ventricolare esterno del corno anteriore del ventricolo laterale. In uno studio morfologico pianificato del materiale operativo, è stata stabilita la crescita del medulloblastoma GIV della versione prevalentemente "classica" della struttura. Nella fase successiva (05.05.10-10.06.10) la radioterapia è stata effettuata sul cervello e sul midollo spinale (SOD 34 Gr + localmente, una singola dose focale di 2 Gr, SOD 54 Gr) è stata applicata alla regione della fossa cranica posteriore. La chemioterapia non è stata somministrata al paziente a causa della presenza di insufficienza renale. All'esame complesso di controllo dell'ottobre 2010 non sono stati ricevuti i dati che confermano la progressione della malattia. Il deterioramento del paziente si è verificato nel gennaio 2011, quando sono comparsi paraparesi inferiore grossa e disfunzione degli organi pelvici. Risonanza magnetica del cervello e del midollo spinale con contrasto è stata rilevata la lesione metastatica del midollo allungato, midollo spinale, meningi. Il paziente è deceduto 02.27.11 dalla progressione della malattia di base.

La storia familiare del paziente, ad eccezione del nonno paterno che è morto di cancro allo stomaco all'età di 70 anni, non è appesantito. Tenendo conto dello sviluppo "classico" della caratteristica PMZN della SLF, il paziente è stato sottoposto a un'indagine genetica molecolare allo scopo di determinare la struttura primaria della parte codificante del gene TP53 (3-11 ° esone) per escludere / confermare l'eziologia ereditaria della malattia utilizzando i metodi della reazione a catena della polimerasi elettroforesi conformazionale sensibile e sequenziamento.

Nello studio del DNA isolato dai linfociti del sangue periferico, è stata rilevata la mutante germinazione mutante G245S (p.Gly245Ser; c.733G / A) nel settimo esone del gene TP53 nello stato eterozigote e nelle varianti polimorfiche nel 4o esone - R72P e 3 introne - Int3dup16 nello stato eterozigote. Gli adeguamenti strutturali identificati sono registrati nel database internazionale IARC. Per l'analisi genetica molecolare del tumore, erano disponibili solo i campioni del medulloblastoma del materiale chirurgico. Nello studio del DNA isolato da sezioni di blocchi tumorali di paraffina utilizzando il metodo di sequenziamento diretto, è stato rilevato uno squilibrio allelico (perdita di eterozigosità) nel 7o locus dell'esone del gene TP53 con perdita dell'allele wild-type, che porta alla completa inattivazione delle funzioni del gene TP53, confermando sviluppo del tumore con il meccanismo classico della carcinogenesi ereditaria.

fonti

  1. McBride K. A. et al. Recensioni di natura Oncologia clinica Sindrome di Li-Fraumeni: cancro. - 2014. - V. 11. - №. 5. - pagina 260.
  2. Mai P. L. et al. Sindrome di Li-Fraumeni: rapporto di un consorzio clinico // genetica del cancro. - 2012. - V. 205. - №. 10. - P. 479-487.
  3. Lyubchenko, L.N., et al. Sindrome di Lee-Fraumeni: Tumori maligni primari multipli associati a TP53 Vestnik RONTS im. NN Blokhin RAMS. - 2012. - V. 23. - №. 2.

Sindrome di Lee-Fraumeni

La sindrome di Li-Fraumeni è una rara malattia genetica in cui il rischio di sviluppare un tumore maligno in giovane età aumenta drammaticamente. La sindrome prende il nome dai medici americani (Frederick Pei Lee e Joseph F. Fraumeni Jr.). Un tumore può formarsi in vari organi e tessuti del corpo. Conosciuto anche come sindrome SBLA (sarcoma, mammella, leucemia e ghiandola surrenale) - nelle aree della formazione tumorale più frequente.

I sintomi di questa malattia sono molto diversi e dipendono da dove si è formato il tumore primario. Un segno classico è la formazione di un tumore in giovane età.

La sindrome di Li-Fraumeni è una conseguenza di un difetto genetico ereditato in maniera autosomica dominante (un gene sufficientemente danneggiato da uno dei genitori). Secondo le statistiche, il rischio di cancro prima dei 30 anni è solo dell'1%. Nelle persone con SBLA, questo rischio aumenta al 50%. Molte persone si ammalano più volte dello stesso tipo di cancro nonostante i corsi di trattamento.

Nella maggior parte dei casi, la causa della sindrome è la mutazione del gene TP53. Essendo un soppressore del tumore, questo gene controlla la divisione delle cellule tumorali ed è fondamentale per prevenire la sua crescita. Durante il normale funzionamento del gene TP53, viene prodotta una proteina speciale che causa la morte delle cellule tumorali prima della divisione. Tuttavia, anche se non c'è alcuna mutazione, potrebbe esserci un disturbo nella trasmissione dei segnali quando la crescita tumorale viene soppressa.

Esistono forme ereditarie e non ereditarie della malattia. Nel primo caso, il difetto genetico è ereditato, nel secondo c'è una mutazione spontanea del gene.

La sindrome di Li-Fraumeni è pericolosa per la vita, poiché contribuisce alla formazione di tumori per lo più maligni.

Per la diagnosi del paziente, viene eseguito uno studio genetico sulla mutazione TP53.

Nella maggior parte dei casi, può essere rilevato.

Se la mutazione è assente, la malattia può essere diagnosticata sulla base del quadro clinico.

Sospetto della sindrome di Li-Fraumeni può verificarsi nei seguenti casi:

- educazione del sarcoma prima dei 45 anni;

- sarcoma con un parente stretto;

- cancro con un parente stretto sotto i 45 anni.

La sindrome di SBLA è più spesso rilevata dopo il rilevamento di un tumore maligno. Allo stesso tempo, è necessaria la chemioterapia, che distrugge le cellule anormali e impedisce la loro ulteriore diffusione nel corpo. Il tumore può essere rimosso chirurgicamente. È importante notare che la radioterapia è controindicata nei pazienti con questa sindrome, poiché può provocare il verificarsi di altri tumori. Con l'inefficacia di altri metodi di trattamento e la minaccia per la vita del paziente a causa della progressione della malattia, è possibile utilizzare la droga sperimentale advexin.

Poiché la sindrome di Li-Fraumeni è geneticamente determinata, è impossibile prevenirne la formazione. In caso di una forma ereditaria della malattia, è necessario sottoporsi a regolari esami medici per diagnosticare precocemente i tumori.

Sindrome di Fraumeni wikipedia

Responsabile scientifico del progetto GENOMED

Genomed è un'azienda innovativa con un team di genetisti e neurologi, ostetrici, ginecologi e oncologi, bioinformatici e specialisti di laboratorio, che rappresentano una diagnosi completa e molto accurata delle malattie ereditarie, dei disturbi della funzione riproduttiva, della selezione della terapia individuale in oncologia.

In collaborazione con i leader mondiali nel campo della diagnostica molecolare, offriamo oltre 200 studi di genetica molecolare basati sulle più moderne tecnologie.

L'uso del sequenziamento di una nuova generazione, l'analisi micromatografica con potenti metodi di analisi bioinformatica consente di effettuare rapidamente una diagnosi e di trovare il trattamento giusto anche nei casi più difficili.

La nostra missione è di fornire ai medici e ai pazienti un supporto di ricerca genetica, informazioni e consulenza completo ed economico 24 ore al giorno.

FATTI MAGGIORI CHI SIAMO

Capi di direzioni

Zhusina
Julia Gennadievna

Si è laureata presso la facoltà di medicina pediatrica dell'Università statale di Voronezh. NN Burdenko nel 2014.

2015 - stage in terapia sulla base del dipartimento di facoltà di terapia VSMU loro. NN Burdenko.

2015 - Corso di certificazione nella specialità "Ematologia" sulla base del Centro scientifico ematologico di Mosca.

2015-2016 - Medico VGKBSMP №1.

2016 - Approvato il tema della tesi per il grado del candidato di scienze mediche "studio del decorso clinico della malattia e prognosi in pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica con sindrome anemica". Co-autore di oltre 10 pubblicazioni. Il partecipante di conferenze scientifiche e pratiche su genetica e oncologia.

2017 - corso avanzato di formazione sul tema: "Interpretazione dei risultati della ricerca genetica in pazienti con malattie ereditarie".

Dal 2017, residenza nella specialità "Genetica" sulla base di RMANPO.

Kanivets
Ilya Vyacheslavovich

Ilya Kanivets, genetista, candidato alle scienze mediche, capo del dipartimento genoma del Genomed Medical Genetics Center. Assistente del Dipartimento di genetica medica dell'Accademia medica russa di formazione professionale continua.

Si è laureato presso la facoltà di medicina dell'Università Statale di Medicina e Odontoiatria di Mosca nel 2009 e nel 2011 con la residenza nella specialità "Genetica" presso il Dipartimento di Genetica Medica della stessa università. Nel 2017 ha difeso la sua tesi per il grado di Candidato di Scienze Mediche sul tema: Diagnosi molecolare delle variazioni nel numero di copie di segmenti di DNA (CNV) in bambini con malformazioni congenite, anomalie fenotipiche e / o ritardo mentale mediante microntria di oligonucleotidi ad alta densità SNP "

Dal 2011-2017 ha lavorato come genetista nell'ospedale clinico pediatrico. NF Filatov, dipartimento di consulenza scientifica del Medical Research Center. Dal 2014 ad oggi dirige il dipartimento genomico del MHC Genomed.

Attività principali: diagnosi e gestione di pazienti con malattie ereditarie e malformazioni congenite, epilessia, consulenza genetica medica per famiglie in cui è nato un bambino con patologia ereditaria o malformazioni, diagnosi prenatale. Durante la consultazione, i dati clinici e la genealogia vengono analizzati per determinare l'ipotesi clinica e la quantità necessaria di test genetici. Sulla base dei risultati del sondaggio, i dati vengono interpretati e le informazioni ricevute vengono spiegate ai consulenti.

È uno dei fondatori del progetto School of Genetics. Parla regolarmente alle conferenze. Tiene conferenze per genetisti, neurologi e ostetrici-ginecologi, nonché per genitori di pazienti con malattie ereditarie. È autore e coautore di oltre 20 articoli e recensioni su riviste russe e straniere.

L'area degli interessi professionali è l'introduzione della moderna ricerca sul genoma nella pratica clinica, l'interpretazione dei loro risultati.

Orario di ricevimento: mercoledì, venerdì 16-19

La ricezione di dottori è effettuata su appuntamento.

Sharkov
Artem Alekseevich

Sharkov Artyom Alekseevich - neurologo, epilettologo

Nel 2012, ha studiato con il programma internazionale "Medicina orientale" presso l'Università di Daegu Haanu in Corea del Sud.

Dal 2012 - partecipazione all'organizzazione del database e all'algoritmo per l'interpretazione dei test genetici di xGenCloud (http://www.xgencloud.com/, Project Manager - Igor Ugarov)

Nel 2013, si è laureato presso la Facoltà di pediatria dell'Università medica russa di ricerca nazionale, dal nome di N.I. Pirogov.

Dal 2013 al 2015, ha studiato tirocinio clinico in neurologia presso il Centro di ricerca di neurologia.

Dal 2015 lavora come neurologo, assistente di ricerca presso l'Accademico Yu.E. Research Clinical Institute of Pediatrics. Veltishcheva GBOU VPO RNIMU loro. NI Pirogov. Lavora anche come neurologo e medico presso il laboratorio di monitoraggio video EEG nelle cliniche del Centro di Epilettologia e Neurologia. A.A. Kazaryan "e" Centro per l'epilessia ".

Nel 2015, ha studiato in Italia presso la scuola "2 ° Corso Residenziale Internazionale sulle epilessie resistenti ai farmaci, ILAE, 2015".

Nel 2015, formazione avanzata - "Genetica clinica e molecolare per medici praticanti", RCCH, RUSNANO.

Nel 2016, la formazione avanzata - "Nozioni di base sulla genetica molecolare" sotto la guida di bioinformatica, Ph.D. Konovalov F.A.

Dal 2016 - il capo della direzione neurologica del laboratorio "Genomed".

Nel 2016, ha studiato in Italia presso la scuola "Corso internazionale avanzato San Servolo: Brain Exploration and Epilepsy Surger, ILAE, 2016".

Nel 2016, formazione avanzata - "Tecnologie genetiche innovative per i medici", "Istituto di medicina di laboratorio".

Nel 2017 - la scuola "NGS in Medical Genetics 2017", Centro di ricerca statale di Mosca

Attualmente conduce ricerche nel campo della genetica dell'epilessia sotto la guida del Professor MD. Belousova E.D. e professori, dms Dadali E.L.

È stato approvato il tema della tesi per il grado di candidato di scienze mediche "Caratteristiche cliniche e genetiche delle varianti monogeniche delle prime encefalopatie epilettiche".

Le attività principali sono la diagnosi e il trattamento dell'epilessia nei bambini e negli adulti. Stretta specializzazione - trattamento chirurgico dell'epilessia, la genetica dell'epilessia. Neurogenetica.

Lee - Sindrome di Fraumeni: che cos'è

A causa dell'ereditarietà delle caratteristiche della risposta del tessuto alla trasformazione del tumore, con questa sindrome, i tumori compaiono all'età di 20-30 anni.

I tumori si verificano principalmente nel torace, nelle ossa o nei tessuti molli. Formazioni tumorali primarie possono anche verificarsi nel sistema nervoso, nelle ghiandole surrenali, nel sangue, ecc. La metà delle persone che soffrono di questa sindrome sviluppano malattie oncologiche fino a 30 anni, molte persone si ammalano con lo stesso tipo di cancro più di una volta, sebbene siano sottoposte a trattamento.

La sindrome di Li-Fraumeni aumenta il rischio di patologia da cancro nei giovani, è sospettato quando il cancro si verifica in diversi membri della famiglia in tenera età.

È clinicamente diagnosticato per:

  • diagnosi di sarcoma all'età di 45 anni;
  • la presenza di un parente stretto di cancro all'età di 45 anni;
  • la presenza di un parente con sarcoma a qualsiasi età.

Da dove viene la sindrome di Lee - Fraumeni

La base della sindrome di Lee - Fraumeni è l'ereditarietà del gene patologico di p53, che causa trasformazioni tumorali nell'80% dei casi. Rappresenta il punto di controllo per la divisione cellulare ed è chiamato gene oncosoppressore.

Durante il normale funzionamento di questo gene, viene prodotta una proteina speciale, che causa la morte delle cellule mutate prima della divisione. Quindi, non hanno il tempo di dare eredi.

Il gene p53 può mutare sotto l'influenza di vari fattori e queste mutazioni possono essere trasmesse ai bambini. Quindi la forma ereditaria della malattia risalta. Se il gene viene mutato spontaneamente, si verifica una forma non ereditaria della sindrome di Lee - Fraumeni.

Per controllare la disfunzione di questo gene, viene eseguita una diagnostica specifica del gene p53 in un paziente e nei suoi familiari. Se viene identificata una mutazione, tutte queste saranno monitorate e regolarmente testate allo scopo di diagnosticare precocemente tumori maligni al fine di rilevare tempestivamente la presenza di cancro.

Questo tipo di diagnosi è cruciale nel trattamento di un cancro esistente. Ad esempio, nel carcinoma mammario in pazienti con questa sindrome, l'irradiazione mammaria non viene eseguita a causa dell'alto rischio di provocazione di altri tumori. Tali donne hanno mostrato la sua completa rimozione.

Fortunatamente, la sindrome di Lee - Fraumeni è rara. Oggi, i metodi per la sua diagnosi precoce vengono attivamente sviluppati.

Neoplasma di natura incerta o sconosciuta, non specificato

Titolo ICD-10: D48.9

Il contenuto

Definizione e informazioni generali [modifica]

È una sindrome rara di predisposizione allo sviluppo di tumori maligni di diverse localizzazioni. È caratterizzato da tumori primari multipli a esordio precoce, come tumori della mammella e dei tessuti molli, sarcomi ossei, tumori cerebrali e carcinoma surrenalico.

Ereditato ereditario autosomico. La prevalenza stimata di TP53 che causa mutazioni patologiche nel feto è stimata tra 1 / 10.000-1 / 25.000 nel Regno Unito e 1 / 20.000 negli Stati Uniti.

Eziologia e patogenesi [modifica]

La sindrome di Li-Fraumeni è causata da mutazioni nel gene soppressore del tumore TP53 (17p13.1) in circa l'80% delle famiglie con l'immagine classica della sindrome. Questo gene codifica per un p53 antigene proteico cellulare, che è coinvolto in molti processi cellulari, come la riparazione del DNA, l'arresto della crescita e l'apoptosi. Finora, nessun altro gene è stato rilevato che causa questa patologia. C'è, tuttavia, un grande interesse nella ricerca di modificatori genetici della sindrome clinica. Gli individui che hanno mutazioni TP53, sia i telomeri corti o uno specifico polimorfismo nucleotidico del gene MDM2, sembrano essere a rischio di sviluppare il cancro in giovane età.

Manifestazioni cliniche [modifica]

Il rischio per tutta la vita di sviluppare il cancro con questa patologia è di circa il 70% negli uomini e quasi il 100% nelle donne all'età di 70 anni. Il rischio di cancro nei bambini è del 12-20%. Le principali varianti dei tumori maligni includono carcinoma mammario ad esordio precoce, adrenocarcinoma corticale, sarcoma delle ossa e dei tessuti molli (compresi rabdomiosarcoma e osteosarcoma) e tumori cerebrali (carcinoma del plesso coroideo, astrocitoma, medulloblastoma e glioblastoma). Altri tumori comunemente osservati includono leucemia e tumori del tratto gastrointestinale (stomaco, colon), così come il cancro alle ovaie e ai polmoni (carcinoma broncoalveolare). Il rischio di un successivo sviluppo di tumori secondari in pazienti con questa patologia è del 50% superiore rispetto alla popolazione.

Neoplasma di natura incerta o sconosciuta, non specificato: Diagnosi [modifica]

Criteri clinici per la classica sindrome di Li-Fraumeni: (1) sarcoma in un paziente di età inferiore ai 45 anni, (2) il parente più prossimo con qualsiasi tumore con una storia inferiore a 45 anni e (3) la presenza di un parente di 1 ° e 2 ° grado una relazione con qualsiasi tumore nella storia di età inferiore ai 45 anni o sarcoma a qualsiasi età.

I criteri di Chompret per il test TP53 sono anche ampiamente utilizzati: (1) un individuo con un tumore appartenente allo spettro dei tumori della sindrome di Li-Fraumeni sotto i 46 anni e almeno un parente del 1 ° o 2 ° grado di parentela con il tumore della sindrome da Li-sindrome Fraumeni di età inferiore ai 56 anni o con diversi tumori; o (2) un paziente con tumori multipli (con l'eccezione di diversi tumori al seno), 2 dei quali riguardano lo spettro dei tumori della sindrome di Li-Fraumeni e il primo dei quali si è verificato prima dell'età di 46 anni; o (3) un paziente con adrenocarcinoma corticale o carcinoma del plesso vascolare, indipendentemente dalla storia familiare.

Coloro che soddisfano i criteri di Chompret per la sindrome di Li-Fraumeni dovrebbero essere testati per la mutazione TP53.

La diagnosi prenatale è possibile in famiglie con una storia nota di mutazioni patogenetiche.

Diagnosi differenziale [modifica]

La diagnosi differenziale include il cancro ereditario della mammella e dell'ovaio, la sindrome da carenza costituzionale di deficit di riparazione.

Neoplasia di natura incerta o sconosciuta, non specificata: trattamento [modifica]

I pazienti con carcinoma mammario hanno più probabilità di avere una mastectomia piuttosto che una lumpectomia. La terapia per altri tumori di solito segue i protocolli di trattamento standard, fatta eccezione per la necessità di ridurre al minimo l'uso della radioterapia. La mastectomia preventiva può essere offerta a donne con una mutazione TP53 nota. Le raccomandazioni per i portatori di mutazioni TP53 includono la conduzione di esami medici annuali, screening mammografico annuale dall'età di 20-25 anni utilizzando la risonanza magnetica e la mammografia. Lo screening per il tumore del colon-retto viene effettuato anche a partire dai 25 anni di età.

La prognosi dipende dal tipo e dalla gravità della neoplasia.

Prevenzione [modifica]

Si raccomanda di informare i pazienti e i loro familiari sui rischi di sviluppare cancro, screening e test genetici. Circa il 7-20% delle mutazioni TP53 sono stimate come mutazioni de novo.

Altro [modifica]

La sindrome di Lynch, spesso definita come carcinoma del colon-retto ereditario non frivolo, è una malattia ereditaria che aumenta il rischio di sviluppare molti tipi di cancro, in particolare il cancro del colon e del retto, che sono chiamati collettivamente tumore del colon-retto. Le persone con sindrome di Lynch hanno anche un aumentato rischio di sviluppare tumori allo stomaco, intestino tenue, fegato, condotti della cistifellea, tratto urinario superiore, cervello e pelle. Inoltre, le donne con sindrome di Lynch hanno un rischio elevato di sviluppare tumori ovarici ed endometriali.

Circa il 3-5% dei casi di cancro del colon-retto sono causati dalla sindrome di Lynch.

La sindrome di Lynch è ereditata a trasmissione autosomica dominante.

Le mutazioni nei geni MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 o EPCAM aumentano il rischio di sviluppare la sindrome di Lynch. I geni MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2 sono coinvolti nell'eliminazione degli errori di replicazione del DNA. Le mutazioni nel gene EPCAM portano anche all'interruzione della riparazione del DNA, sebbene il gene stesso non sia coinvolto in questo processo. Il gene EPCAM si trova accanto al gene MSH2 sul cromosoma 2, alcune mutazioni del gene EPCAM causano l'inattivazione del gene MSH2, interrompendo il processo di riparazione.

Sindrome di Lee-Fraumeni (LFS)

La Sindrome Li-Fraumeni (LFS) è una sindrome da predisposizione al cancro rara e dominante, descritta per la prima volta nel 1969. Nella maggior parte delle famiglie, è causato da mutazioni dei gameti nel gene TP53 ed è caratterizzato da una manifestazione precoce di tumori specifici multipli e da una durata molto lunga del rischio di cancro. Nonostante i significativi progressi nella comprensione della biologia molecolare del gene TP53, il trattamento clinico ottimale per questa sindrome non è stato ancora selezionato.

Discovery. LFS fu descritto per la prima volta nel 1969 dal Dr. Frederick Lee e da Joseph Fraumeni, Jr. in un rapporto sulle famiglie con una varietà di malattie oncologiche che manifestavano precocemente, tra cui i sarcomi dei bambini e il cancro al seno nei giovani. LFS ha una modalità di ereditarietà autosomica dominante con una tendenza a più tumori primari. Sebbene sarcomi delle ossa e dei tessuti molli, carcinoma mammario, carcinoma surrenalico, tumori cerebrali e leucemia restino segni di LFS, studi successivi hanno dimostrato che lo spettro delle forme di sviluppo del cancro è geneticamente più diversificato e comprende cancro del polmone, del retto, dello stomaco, della prostata, dell'ovaio, del pancreas ghiandole, così come linfomi, melanomi e carcinomi del plesso vascolare. Inoltre, la sindrome di tipo Li-Fraumeni (LFL - Li-Fraumeni Like) è simile a LFS, ma è determinata da criteri di classificazione meno rigorosi, pertanto le famiglie con sindrome LFL hanno una prevalenza inferiore di mutazioni TP53; La mutazione del gene TP53 può essere identificata nel 70% delle famiglie LFS, allo stesso tempo, solo nel 20-40% delle famiglie con sindrome LFL viene identificata questa mutazione.

Gene TP53. Il gene TP53 è stato trovato nel locus 17p13.1 del 17 ° cromosoma nel 1986 e successivamente identificato come la causa principale di LFS. Le mutazioni di gamete più dannose si verificano nei domini di legame al DNA e le mutazioni somatiche del gene TP53 sono spesso identificate in vari tipi di cancro. La proteina p53 svolge un ruolo importante in vari processi cellulari, tra cui arresto della crescita, apoptosi o riparazione del DNA potenziato in risposta al danno e alle molteplici forme di stress cellulare, nonché nella regolazione dell'innesto e della riproduzione dell'embrione. Inoltre, è possibile calcolare la relazione tra la proteina p53, la respirazione mitocondriale e la regolazione del ciclo cellulare (29e31), poiché può fornire informazioni sui meccanismi attraverso i quali le mutazioni TP53 possono promuovere lo sviluppo del tumore. La variabilità della via della proteina p53 e la relativa rarità di LFS ha reso la ricerca di diversi tipi di cancro ed età di manifestazione in pazienti con mutazioni gonali del gene TP53 una vera competizione. I polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) nei geni TP53 e MDM2, un componente integrale della funzione della proteina p53, sembrano influenzare l'età della manifestazione del cancro in LFS. Brevi telomeri erano anche associati all'esordio più precoce del primo caso di cancro in un individuo. Il livello di instabilità genetica, misurato dalla variazione del numero di copie genomiche (variazioni del numero di copie CNV), è maggiore negli individui con mutazioni del gene TP53 gament rispetto a pazienti sani e aumentato nei portatori con mutazioni con cancro nella storia. Attualmente non esiste uno strumento per predire il cancro in un individuo con LFS: quale tipo di cancro si verificherà e a che età si manifesta. Quindi, combinando le informazioni ottenute da una specifica mutazione del gene TP53, un insieme selezionato di marcatori genetici (ad esempio, MDM2 SNP 309; duplicazione PIN3 nel gene TP53) e misure di instabilità genetica (ad esempio, lunghezza dei telomeri, frequenza CNV), è diventato possibile dividere le persone con LFS per gruppi a basso, medio, alto rischio, con raccomandazioni per lo screening in base al livello di rischio.

Fig.1 Criteri per la diagnosi di LFS e analisi genetica.

Criteri LFS classici

■ Un probando con un sarcoma diagnosticato prima dei 45 anni, e il parente più prossimo con cancro diagnosticato all'età di 45 anni, e un parente del primo o secondo grado di parentela con qualsiasi tumore con esordio all'età di 45 anni o sarcoma a qualsiasi età.

Sindrome da Criterio LFL (Betulla)

■ Un probando con qualsiasi cancro infantile, sarcoma, tumore cerebrale o ACC con una manifestazione prima dei 45 anni e un parente del primo o secondo grado di relazione con il principale tipo di cancro LFS (sarcoma, carcinoma mammario, tumore cerebrale, ACC o leucemia) con manifestazione a qualsiasi età, e un parente del primo o secondo grado di parentela con qualsiasi tumore con inizio a 60 anni.

Criterio della Sindrome LFL (Eeles)

■ Due persone di primo o secondo grado di affinità con il tumore maligno principale LFS (sarcoma, carcinoma mammario premenopausale, tumore cerebrale, ACC, leucemia o carcinoma polmonare broncoalveolare) a qualsiasi età.

Criterio di Chompret per l'analisi genetica del gene TP53

■ Un probando LFS a singolo tumore (sarcoma, carcinoma mammario premenopausale, tumore cerebrale, ACC, leucemia o tumore polmonare [broncoalveolare]) all'età di 46 anni e almeno un parente del primo o secondo grado di relazione con il tumore principale LFS (eccetto cancro al seno se il probando ha un cancro al seno) con una manifestazione all'età di 56 anni o con tumori multipli

■ O probandi con tumori multipli (tranne che per tumori multipli al seno), due dei quali sono i principali tumori LFS e sono stati diagnosticati per la prima volta a 46 anni

■ O proband diagnosticato con ACC o carcinoma del plesso vascolare, indipendentemente dalla storia familiare.

Fig.2 Programma raccomandato per la supervisione dei tumori.

ACC (cancro adrenocorticale)
■ ecografia addominale ogni 3-4 mesi dalla nascita a 10 anni

Cancro al seno
■ Formazione ed educazione all'autoesame del seno dall'età di 18 anni
■ Esame clinico del seno ogni 6-12 mesi, a partire da 20-25 anni
■ RMI annuale del seno, che vanno da 20-25 anni a 50 anni
■ Discussione sulla mastectomia bilaterale che riduce il rischio

Tumore al cervello
■ La risonanza magnetica cerebrale deve essere inclusa nella risonanza magnetica annuale completa del corpo
■ Esame neurologico annuale

Carkoma
■ Risonanza magnetica annuale completa del corpo
■ Visita medica completa annuale

Cancro ematopoietico
■ Emocromo completo annuo dall'età di 18 anni

CRC (tumore del colon-retto)
■ Colonscopia 5 volte all'anno, un aumento di 2-5 volte l'anno da 25 anni o, in caso di una storia familiare nota di questa malattia, dall'età della prima manifestazione a meno di 10 anni
■ È necessario fornire informazioni complete sul rischio associato alla colonscopia.

Cancro allo stomaco
■ Endoscopia 5 volte all'anno con una spiegazione completa del rischio di endoscopia, un aumento di 2-5 volte l'anno da 25 anni o, in casi con una storia familiare nota di questa malattia

Caso clinico

Paziente B., 19 anni (1991, p.), È stato ricoverato per la prima volta nell'FSCU "RCRC loro. NN Blokhin "RAMS nel novembre 2006 all'età di 15 anni con una diagnosi di osteosarcoma del terzo inferiore del femore sinistro. La diagnosi è verificata con biopsia aperta. È stato effettuato un trattamento combinato, che al primo stadio includeva 4 cicli di poliamioterapia neoadiuvante secondo lo schema: doxorubicina + cisplatino (da 11.30.06 a 17.02.07), il secondo - un assegno chirurgico nella quantità di resezione del femore distale sinistro con sostituzione del difetto mediante l'endoprotesi dell'articolazione del ginocchio ( 13.03.07). L'esame istologico di un tumore rimosso mostrava segni di patomorfosi di grado III e non sono stati trovati elementi tumorali ai margini della resezione.

Nel regime adiuvante, dal 27 marzo 2007, il paziente ha ricevuto, alternativamente, 3 cicli di chemioterapia secondo lo schema: doxorubicina + ciclofosfamide + cisplatino e 3 cicli secondo lo schema: ifosfamide con una quantità equivalente di uromitexane + etoposide. Al successivo esame di follow-up nell'aprile 2009, è stata trovata una massa nella ghiandola surrenale destra, inizialmente considerata come una metastasi da osteosarcoma. A questo proposito, al paziente sono stati somministrati 3 cicli di polichemioterapia secondo lo schema: ifosfamide + etoposide + carboplatino (dal 6 settembre al 9 settembre), sullo sfondo dei quali sono comparsi segni di insufficienza renale cronica. Nella fase successiva, la surrenectomia laparoscopica viene eseguita sulla destra. In base ai risultati di un esame istologico pianificato, è stata diagnosticata una neoplasia corticosurrenale. Nel marzo 2010, il paziente aveva lamentele di mal di testa, nausea, vomito e instabilità durante la deambulazione. Risonanza magnetica del cervello con formazione volumetrica visiva contrastata di forma arrotondata con contorni sfocati, dimensioni 3,0 × 2,9 cm, struttura cistica-solida nell'area del verme cerebellare con diffusione ventrale nel ventricolo IV, sullo sfondo dell'idrocefalo occlusivo, nuovamente valutata come metastasi osteosarcoma. 31/03/10 il paziente ha subito un intervento chirurgico nel volume di rimozione del tumore del verme del cervelletto con drenaggio ventricolare esterno del corno anteriore del ventricolo laterale. In uno studio morfologico pianificato del materiale operativo, è stata stabilita la crescita del medulloblastoma GIV della versione prevalentemente "classica" della struttura. Nella fase successiva (05.05.10-10.06.10) la radioterapia è stata effettuata sul cervello e sul midollo spinale (SOD 34 Gr + localmente, una singola dose focale di 2 Gr, SOD 54 Gr) è stata applicata alla regione della fossa cranica posteriore. La chemioterapia non è stata somministrata al paziente a causa della presenza di insufficienza renale. All'esame complesso di controllo dell'ottobre 2010 non sono stati ricevuti i dati che confermano la progressione della malattia. Il deterioramento del paziente si è verificato nel gennaio 2011, quando sono comparsi paraparesi inferiore grossa e disfunzione degli organi pelvici. Risonanza magnetica del cervello e del midollo spinale con contrasto è stata rilevata la lesione metastatica del midollo allungato, midollo spinale, meningi. Il paziente è deceduto 02.27.11 dalla progressione della malattia di base.

La storia familiare del paziente, ad eccezione del nonno paterno che è morto di cancro allo stomaco all'età di 70 anni, non è appesantito. Tenendo conto dello sviluppo "classico" della caratteristica PMZN della SLF, il paziente è stato sottoposto a un'indagine genetica molecolare allo scopo di determinare la struttura primaria della parte codificante del gene TP53 (3-11 ° esone) per escludere / confermare l'eziologia ereditaria della malattia utilizzando i metodi della reazione a catena della polimerasi elettroforesi conformazionale sensibile e sequenziamento.

Nello studio del DNA isolato dai linfociti del sangue periferico, è stata rilevata la mutante germinazione mutante G245S (p.Gly245Ser; c.733G / A) nel settimo esone del gene TP53 nello stato eterozigote e nelle varianti polimorfiche nel 4o esone - R72P e 3 introne - Int3dup16 nello stato eterozigote. Gli adeguamenti strutturali identificati sono registrati nel database internazionale IARC. Per l'analisi genetica molecolare del tumore, erano disponibili solo i campioni del medulloblastoma del materiale chirurgico. Nello studio del DNA isolato da sezioni di blocchi tumorali di paraffina utilizzando il metodo di sequenziamento diretto, è stato rilevato uno squilibrio allelico (perdita di eterozigosità) nel 7o locus dell'esone del gene TP53 con perdita dell'allele wild-type, che porta alla completa inattivazione delle funzioni del gene TP53, confermando sviluppo del tumore con il meccanismo classico della carcinogenesi ereditaria.

fonti

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