Metotrexato per l'artrite reumatoide

L'artrite reumatoide è una malattia cronica di natura autoimmune che colpisce i tessuti articolari e porta alla distruzione della cartilagine e delle ossa. Di norma sono interessate le articolazioni accoppiate degli arti delle braccia e delle gambe: mani, gomiti, ginocchia, caviglie, caviglie.

Le cause della malattia non sono ancora state studiate, sebbene sia stato dimostrato che la fonte primaria dello sviluppo del processo infiammatorio sia un malfunzionamento del sistema immunitario. Il corpo inizia a produrre anticorpi diretti a distruggere i propri tessuti. Con l'accumulo di un gran numero di tali anticorpi, aumentano gli "attacchi" alle articolazioni, che portano alla loro deformazione, alle limitate funzioni muscoloscheletriche e, di conseguenza, alla disabilità.

Trattamento per l'artrite reumatoide

Il trattamento dell'artrite reumatoide è complicato dalla difficoltà di diagnosticarlo nelle fasi iniziali. Una persona può condurre una vita attiva senza nemmeno conoscere il problema che è sorto. E sebbene la malattia appartenga alla categoria degli incurabili, i moderni metodi di terapia possono alleviare significativamente le condizioni del paziente, rimuovere il dolore e prevenire lo sviluppo di gravi complicanze.

I farmaci usati nella pratica medica odierna sono divisi in due tipi principali: antinfiammatorio e immunosoppressivo. Il primo rimuove l'infiammazione e il dolore, quest'ultimo deprime le risposte immunitarie, sopprimendo la produzione di anticorpi e inibendo l'ulteriore progressione della malattia. Uno degli strumenti più efficaci utilizzati nella lotta contro l'artrite reumatoide è il farmaco Metotrexato.

Il video qui sotto fornisce informazioni sull'artrite reumatoide, i suoi sintomi e la diagnosi. Si occupa anche del trattamento di questa malattia, incluso il Metotrexato, un farmaco di provata efficacia.

Meccanismo di azione

Il farmaco provoca una serie di reazioni chimiche nel corpo, finalizzate alla redenzione di processi autoimmuni che causano l'infiammazione delle articolazioni. Il metotrexato ha un effetto citotossico e ha anche proprietà teratogene, che aiutano a prevenire lo sviluppo dell'erosione delle superfici articolari. Le cellule responsabili della produzione di anticorpi muoiono e si osserva un risultato terapeutico stabile. I sintomi caratteristici dell'artrite reumatoide scompaiono - il paziente avverte un netto miglioramento del benessere.

Il processo di trattamento con metotrexato è lungo e in alcuni casi è prescritto anche per tutta la vita. L'effetto visibile si sviluppa solo dopo un uso regolare per 2-3 mesi. Per regolare la dose e monitorare i cambiamenti nelle condizioni del paziente, è necessaria una visita programmata a un reumatologo almeno 1 volta in 3 mesi.

Il metotrexato è efficacemente combinato con altri farmaci. Combinazioni popolari:

• Metotrexato + gruppo non steroideo (Celecoxib, Meloxicam). L'obiettivo: la rapida localizzazione del dolore.
• Metotrexato + agenti biologici (Rituximab, Infliximab). L'uso di un tale tandem consente non solo di rimuovere il processo infiammatorio, ma anche di proteggere le articolazioni dalla distruzione.

applicazione

Istruzioni per l'uso nell'artrite reumatoide Il metotrexato comporta diverse opzioni per la sua somministrazione: sotto forma di compresse e iniezioni. Le iniezioni sono prescritte in caso di bassa assorbibilità del farmaco dall'intestino, così come vomito, nausea e crampi allo stomaco. Il dosaggio del farmaco viene determinato individualmente per ciascun paziente, a seconda dello stadio della malattia, della sua fase (attiva, periodo di remissione), del livello di produzione di anticorpi nel corpo.

Il farmaco viene assunto 1 volta a settimana, e per una migliore digeribilità, la dose settimanale è divisa in 3 fasi con un intervallo tra le dosi di 12 ore. Il dosaggio medio del farmaco è 7,5-25 mg per 7 giorni. A poco a poco, la massa della sostanza aumenta per raggiungere un equilibrio ottimale tra gli effetti collaterali che si verificano e la riduzione del dolore. Esternamente, la dinamica positiva è espressa nella riduzione del gonfiore e arrossamento delle articolazioni, migliorando la loro mobilità, migliore tolleranza del paziente dello sforzo fisico.

Un giorno dopo l'assunzione della dose successiva di Metotrexato, deve essere assunto acido folico.

Se per qualche motivo il farmaco non è stato preso in tempo, allora il giorno mancante è escluso dal programma. In nessun caso è possibile raddoppiare la dose nel prossimo inserimento settimanale per evitare gravi complicazioni.

Controindicazioni

Il metotrexato ha un numero di controindicazioni. La sua ricezione è controindicata nelle seguenti situazioni:

• maggiore sensibilità individuale al farmaco;
• gravidanza e allattamento;
• la tubercolosi;
• HIV;
• l'alcolismo;
• insufficienza renale;
• ulcera allo stomaco;
• l'epatite;
• cirrosi epatica;
• oncologia;
• radioterapia;
• discrasia del sangue;
• gotta.

Inoltre, durante il periodo di terapia, si dovrebbe evitare l'esposizione prolungata al sole e limitare l'uso di farmaci con epatotossicità. Troppo stress sul fegato può portare a gravi disfunzioni. E 'vietato usare questo farmaco a persone molto anziane e bambini piccoli.

La concezione non è raccomandata sia durante il processo di trattamento che alla fine del corso. Per gli uomini, il periodo di rinnovamento del corpo è di 2-3 mesi, per le donne - almeno un ciclo di ovulazione. Per un'eliminazione più rapida e qualitativa delle tossine, il calcio folinato viene solitamente somministrato (per via intramuscolare o endovenosa con un flusso).

Durante il periodo di trattamento, è necessario astenersi dalla vaccinazione con vaccini virali, così come evitare il contatto con persone che sono state recentemente vaccinate contro la poliomielite.

Effetti collaterali

Nonostante la sua innegabile efficacia, il Metotrexato, se usato in modo improprio oa causa delle caratteristiche individuali dell'organismo, può provocare i seguenti effetti collaterali:

• diminuzione dei livelli ematici di leucociti e globuli rossi;
• malattie del fegato e del tratto gastrointestinale;
• comparsa di mancanza di respiro e tosse secca;
• gravi malattie infettive;
• eruzione cutanea;
• stomatiti;
• malfunzionamenti nel pancreas;
• squilibrio del sistema circolatorio;
• l'anemia;
• perdita di capelli;
• nausea;
• diarrea;
• malessere generale e stanchezza.

È importante capire che la percentuale della probabilità di sviluppo di alcuni effetti collaterali è diversa per tutti i pazienti, ma in ogni caso, la maggior parte dei sintomi della lista sopra scompare dopo la fine del corso della terapia.

Il metotrexato è un farmaco chiave nel trattamento dell'artrite reumatoide. In termini percentuali, un risultato positivo è osservato nell'80% dei pazienti, il restante 20% presenta un sollievo parziale dei sintomi della malattia o è completamente insensibile a questo farmaco.

A causa del fatto che lo strumento ha un effetto soppressivo sul sistema immunitario e aumenta il rischio di incidenza di varie infezioni, si raccomanda di annullare temporaneamente il suo ricevimento con una normalizzazione persistente dei sintomi clinici.

Recensioni

Ho sofferto di artrite reumatoide per circa 10 anni. Due anni fa, ho iniziato a prendere metotrexato allo stadio del secondo grado di attività infiammatoria. Il dosaggio da 2,5 mg a settimana è stato gradualmente aumentato a 12 mg a settimana e in questa quantità sono stati presi 1,4 anni. Tra gli effetti collaterali, la nausea, la diarrea e le eruzioni cutanee (piccola acne nell'area della guancia e sulla fronte) periodicamente mi tormentano. Quando la condizione è più o meno normalizzata, il medico ha ridotto la dose a 10 mg a settimana, cosa che sto prendendo ora. Completamente la mobilità non si è ripresa (le articolazioni del ginocchio fanno male), ma c'è un miglioramento.

Svetlana, 30 anni

Soffro di questa terribile malattia per metà della mia vita, da 14 anni. Attraversato tutti i cerchi infernali - dolore selvaggio alle articolazioni del ginocchio e del gomito, zoppia, disabilità. Non importa quali droghe bevesse (voltaren, plaquenil, arva, prednisalone), tauredon puntato, pompato liquido dal ginocchio - questo era tutto. Un anno fa, ho iniziato a bere il metotrexato, il dosaggio è troppo grande (15 mg a settimana), ma mi sento meglio, almeno, non mi zopperei più e dormirò di notte. Compro esattamente la produzione austriaca, non è così pesante per lo stomaco.

Tutto è iniziato con il dolore nelle mani, ho vagato a lungo per i medici, fino a quando mi è stata diagnosticata l'artrite reumatoide. Rifiutò la sulfasalazina, l'artrite e il diclofenac, ma non diede risultati speciali. Ora sto prendendo metotrexato (3 compresse a settimana) per 2 anni, il dolore è diminuito, ma per mettere le braccia in movimento al mattino, prendo 1 compressa di indometacina per la notte. Bene e nello sport parallelo, camminando anche attraverso la forza, a volte faccio compresse con dimexidum.

Metotrexato (metotrexato)

Il contenuto

Formula strutturale

Nome russo

Nome latino della sostanza Metotrexato

Nome chimico

Acido N- [4 - [[(2,4-diammino-6-pteridinil) metil] metilammino] benzoil] -L-glutammico (e sotto forma di sale disodico)

Formula lorda

Gruppo farmacologico di sostanza Metotrexato

Classificazione Nosologica (ICD-10)

Codice CAS

Caratteristiche della sostanza Metotrexato

Un gruppo antimetabolita di analoghi strutturali dell'acido folico. Polvere cristallina gialla o gialla arancione. Praticamente insolubile in acqua e alcol, igroscopico e instabile all'azione della luce. Disponibile sotto forma di una massa porosa liofilizzata dal giallo al giallo-marrone, solubile in acqua. Peso molecolare 454,45.

farmacologia

Inibisce la diidrofolato reduttasi (DHF), che converte l'acido diidrofolico in acido tetraidrofolico, che è un donatore di gruppi di carbonio singolo nella sintesi di nucleotidi purinici e timidilato necessari per la sintesi del DNA. Inoltre, nella cella viene sottoposta a poliglutaminirovaniyu metotrexato con formazione di metaboliti che hanno azione inibitoria non solo DGF, ma anche ad altri enzimi folatzavisimye, tra timidilato sintasi, 5-aminoimidazolo-4-karboksamidoribonukleotid (AIKAR) transamilazu.

Sopprime la sintesi e la riparazione del DNA, la mitosi cellulare, in misura minore influenza la sintesi di RNA e proteine. Ha specificità della fase S, è attivo contro i tessuti ad alta attività proliferativa delle cellule, inibisce la crescita dei tumori maligni. I più sensibili stanno attivamente dividendo le cellule dei tumori, così come il midollo osseo, l'embrione, le mucose della cavità orale, l'intestino, la vescica.

Ha un effetto citotossico, ha proprietà teratogene.

Negli studi sulla cancerogenicità è emerso che il methotrexate provoca danni cromosomici di cellule somatiche animali e del midollo osseo umano, ma non è possibile trarre conclusioni definitive sul farmaco cancerogeno.

L'efficacia del metotrexato nel trattamento dell'asma bronchiale, malattie (steroidi-dipendente) di Crohn, colite ulcerosa cronica, micosi fungoide (fase avanzata), sindrome di Reiter, eritrodermici reticolare (sindrome di Sezary), artrite psoriasica, artrite reumatoide giovanile, per prevenire le reazioni "graft versus host".

Dopo ingestione in una dose di 30 mg / m2 e inferiore viene rapidamente e completamente assorbito dal tratto gastrointestinale (biodisponibilità di circa il 60%). Nei bambini con leucemia, il tasso di assorbimento varia dal 23 al 95%. L'assorbimento è significativamente ridotto quando si supera la dose di 80 mg / m2 (probabilmente a causa dell'effetto di saturazione). C_max raggiunto in 1-2 ore con somministrazione orale e dopo 30-60 minuti con somministrazione i / m. L'assunzione di cibo rallenta il tempo necessario per raggiungere C_max, per circa 30 minuti, ma il livello di assorbimento e biodisponibilità non cambia.

Dopo l'on / nell'introduzione distribuita rapidamente all'interno del volume equivalente al volume totale dei fluidi corporei. Il volume iniziale di distribuzione è di 0,18 l / kg (18% del peso corporeo), il volume di equilibrio della distribuzione è di 0,4-0,8 l / kg (40-80% del peso corporeo).

Il 50-60% del metotrexato che circola nel letto vascolare è associato a proteine ​​(principalmente albumina).

Attraverso il BBB quando somministrato per via orale o parenterale passa solo in misura limitata (dose dipendente); dopo la somministrazione intratecale in quantità significative entra nella circolazione sistemica. Viene secreto nel latte materno, passa attraverso la placenta (ha un effetto teratogeno sul feto).

Metabolizzato nelle cellule del fegato e in altre cellule per formare poliglutammati (inibitori del DHF e timidilato sintetasi), che possono essere convertiti in metotrexato mediante l'azione delle idrolasi. Parzialmente metabolizzato dalla microflora intestinale (dopo ingestione). Una quantità minore di derivati ​​di poliglutamina viene trattenuta nei tessuti per un lungo periodo di tempo. Il tempo di ritenzione e la durata dell'azione di questi metaboliti attivi dipendono dal tipo di cellula, dal tessuto e dal tipo di tumore. Leggermente metabolizzato (assumendo le solite dosi) a 7-idrossimetotrexato (la solubilità in acqua è 3-5 volte inferiore a quella del metotrexato). L'accumulo di questo metabolita si verifica ad alti dosaggi di metotrexato, prescritti per il trattamento di osteosarcoma.

Finale t_1/2 dose-dipendente ed è 3-10 ore con l'introduzione di basse e 8-15 ore - alte dosi di metotrexato. L'80-90% v / v della dose somministrata viene escreto dai reni invariati mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva entro 24 ore e meno del 10% dalla bile. La clearance del metotrexato varia ampiamente, diminuisce con alte dosi.

La rimozione del farmaco in pazienti con ascite o versamento severo nel liquido pleurico è lenta.

Uso della sostanza Metotrexato

Carcinoma corionico uterino, leucemia linfocitica acuta, tumori del sistema nervoso centrale (infiltrazione leucemica delle meningi), carcinoma della mammella, tumore della testa e del collo, cancro del polmone, vescica, stomaco; Malattia di Hodgkin, linfoma non Hodgkin, retinoblastoma, osteosarcoma, sarcoma di Ewing, sarcoma dei tessuti molli; psoriasi refrattaria (solo con la diagnosi accertata in caso di resistenza ad altri tipi di terapia), artrite reumatoide.

Controindicazioni

Ipersensibilità, immunodeficienza, anemia (compresi ipo e aplastica), leucopenia, trombocitopenia, leucemia con sindrome emorragica, insufficienza epatica o renale.

Restrizioni all'uso di

Malattie infettive, ulcere orali e tratto gastrointestinale, recente chirurgia, gotta o calcoli renali nella storia (rischio di iperuricemia), anziani e infanzia.

Utilizzare durante la gravidanza e l'allattamento

Controindicato in gravidanza (può causare la morte del feto o causare deformità congenite).

Categoria di azione sul feto da parte della FDA - X.

Al momento del trattamento dovrebbe smettere di allattare.

Effetti collaterali del metotrexato

Dal sistema nervoso e gli organi sensoriali: encefalopatia (soprattutto quando somministrato dosi multiple di intratecale così come nei pazienti dopo l'irradiazione cerebrale), vertigini, cefalea, visione offuscata, sonnolenza, afasia, mal di schiena, rigidità nei muscoli della parte posteriore del collo, convulsioni, paralisi, emiparesi; in alcuni casi - stanchezza, debolezza, confusione, atassia, tremore, irritabilità, coma; congiuntivite, lacrimazione eccessiva, cataratta, fotofobia, cecità corticale (a dosi elevate).

Dal momento che il sistema circolatorio (sangue, emostasi): anemia, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia, linfopenia (in particolare i linfociti T), ipogammaglobulinemia, emorragia, setticemia a causa di leucopenia; raramente - pericardite, versamento pericardico, ipotensione, alterazioni tromboembolici (trombosi arteriosa, trombosi cerebrale, trombosi venosa profonda, trombosi della vena renale, tromboflebite, embolia polmonare).

Da parte del sistema respiratorio: raramente - polmonite interstiziale, fibrosi polmonare, esacerbazione di infezioni polmonari.

Dal tubo digerente: gengivite, faringite, stomatite ulcerosa, anoressia, nausea, vomito, diarrea, difficoltà di deglutizione, melena, ulcerazioni della mucosa gastrointestinale, emorragia gastrointestinale, enterite, danni al fegato, fibrosi e cirrosi epatica (la probabilità è aumentata nei pazienti ricevere terapia continua oa lungo termine).

Con il sistema genito-urinario: cistite, nefropatia, azotemia, ematuria, o grave nefropatia iperuricemia, dismenorrea, oligospermia instabile, ovogenesi compromessa e processo spermatogenesi, difetti fetali.

Per la pelle: l'eritema cutaneo, prurito, perdita di capelli (raramente), fotosensibilità, ecchimosi, acne, come eruzioni cutanee, abrasioni, peeling, o de-pigmentazione della pelle, vesciche, follicolite, teleangectasie, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens - Johnson.

Reazioni allergiche: febbre, brividi, rash, orticaria, anafilassi.

Altro: immunosoppressione, raramente - infezione opportunistica (batterica, virale, fungina, protozoica), osteoporosi, vasculite.

interazione

Amplificato e prolungata azione di metotrexato, portando ad intossicazione, promuove l'uso simultaneo di FANS, barbiturici, sulfamidici, corticosteroidi, tetraciclina, trimetoprim, cloramfenicolo, e acido para-amminobenzoico paraaminogippurovoy, probenecid. L'acido folico e i suoi derivati ​​riducono l'efficacia. Migliora l'effetto degli anticoagulanti indiretti (derivati ​​cumarinici o indanedione) e aumenta il rischio di sanguinamento. I farmaci contro la penicillina riducono la clearance renale del metotrexato. Con l'uso simultaneo di metotrexato e asparaginasi, è possibile bloccare l'azione del metotrexato. La neomicina (per somministrazione orale) può ridurre l'assorbimento di metotrexato (per somministrazione orale). I farmaci che causano alterazioni patologiche nel sangue aumentano la leucopenia e / o la trombocitopenia, se questi farmaci hanno lo stesso effetto sulla funzione del midollo osseo come metotrexato. Altri farmaci che inibiscono la funzione del midollo osseo o la radioterapia potenziano l'effetto e inibiscono la funzione del midollo osseo in modo additivo. Possibile effetto citotossico sinergico con citarabina con uso simultaneo. Con l'uso simultaneo di metotrexato (intratecale) con aciclovir (parenterale) sono possibili disturbi neurologici. In combinazione con i vaccini virali vivi possono causare intensificazione della replicazione del virus del vaccino, un aumento degli effetti collaterali del vaccino e la diminuzione della produzione di anticorpi in risposta ad entrambi i vaccini vivi e inattivati.

overdose

Sintomi: non ci sono sintomi specifici.

Trattamento: somministrazione immediata di calcio folinato per neutralizzare l'effetto mielotossico del metotrexato (per via orale, per via intramuscolare o endovenosa). La dose di calcio folinata deve essere almeno uguale alla dose di metotrexato, deve essere introdotta entro la prima ora; le dosi successive vengono somministrate secondo necessità. Aumentano l'idratazione dell'organismo, alcalinizzano l'urina per evitare la precipitazione del farmaco e dei suoi metaboliti nel tratto urinario.

Via di somministrazione

Dentro, parenterally (v / m, iv, intraarterioso, intratecale), secondo l'evidenza.

Sostanze di precauzioni Methotrexate

Applicare sotto attenta supervisione medica. Per la diagnosi precoce dei sintomi tossici bisogno di monitorare lo stato dei conti del sangue periferico (conteggio dei leucociti e delle piastrine: in primo luogo, un giorno, poi ogni 3-5 giorni nel primo mese, poi 1 volta in 7-10 giorni in remissione - 1 ogni 1-2 settimane), attività delle transaminasi epatiche, funzionalità renale, periodicamente fluoroscopia degli organi del torace. MTX viene interrotta se il numero di linfociti nel sangue è inferiore a 1,5 x 10 9 / L, il numero di neutrofili - inferiore a 0,2 x 10 9 / L, conta piastrinica inferiore a 75 x 10 9 / l. Aumentare il livello di creatinina del 50% o più del contenuto originale richiede misurazioni ripetute della clearance della creatinina. L'aumento del livello di bilirubina richiede un'intensa terapia di disintossicazione. Lo studio dell'ematopoiesi del midollo osseo è raccomandato prima del trattamento, 1 volta durante il periodo di trattamento e alla fine del corso. livello metotressato nel plasma viene determinata immediatamente dopo la fine dell'infusione, e 24, 48 e 72 ore (per rilevare segni di tossicità, che è ancorata introducendo calcio folinato).

Durante il trattamento con alte e alte dosi, è necessario monitorare il pH delle urine (la reazione deve essere alcalina il giorno della somministrazione e per i successivi 2-3 giorni). A tal fine / a (fleboclisi) viene introdotta una miscela di 40 ml di soluzione di bicarbonato di sodio 4,2% e 400-800 ml di soluzione di cloruro di sodio isotonica il giorno prima, il giorno del trattamento e nei successivi 2-3 giorni. Il trattamento con metotrexato in dosi elevate e alte è combinato con una maggiore idratazione (fino a 2 litri di liquidi al giorno).

Si dovrebbe prestare particolare attenzione ai casi ridurre ematopoietiche del midollo osseo causata da radioterapia, chemioterapia, o l'uso prolungato di alcuni farmaci (derivati ​​sulfonamide amidopirina, cloramfenicolo, indometacina). In tali casi, la condizione generale di solito peggiora, che rappresenta il più grande pericolo per i pazienti di età giovane e vecchia.

Con lo sviluppo di diarrea e stomatite ulcerosa, la terapia con metotrexato deve essere interrotta, altrimenti può portare allo sviluppo di enterite emorragica. Se vi sono segni di tossicità polmonare (specialmente tosse secca senza espettorato), si raccomanda di interrompere il trattamento con metotrexato a causa del rischio di effetti tossici potenzialmente irreversibili sui polmoni. Con cautela prescritta a pazienti con funzionalità epatica e / o renale compromessa (ridurre la dose).

L'uso di alcol e droghe con epatotossicità dovrebbe essere evitato, dal momento che il loro uso nel trattamento del metotrexato aumenta il rischio di danni al fegato; lunga permanenza al sole Con il trattamento combinato, ogni farmaco deve essere assunto all'ora prevista; con la dose dimenticata, il farmaco non viene assunto, la dose non è raddoppiata.

Durante il periodo di trattamento, la vaccinazione con vaccini virali non è raccomandata, il contatto con persone che hanno ricevuto un vaccino contro la poliomielite e pazienti con infezioni batteriche dovrebbe essere evitato. I vaccini virali vivi non devono essere utilizzati in pazienti con leucemia in fase di remissione per almeno 3 mesi dopo l'ultimo ciclo di chemioterapia. L'immunizzazione con vaccino antipolio orale per le persone che sono in stretto contatto con un tale paziente, in particolare i familiari, dovrebbe essere posticipata.

Segni di oppressione della funzione del midollo osseo, sanguinamento insolito o emorragia, sgabelli neri catramosi, sangue nelle urine o feci o punti rossi sulla pelle richiedono consultazioni mediche immediate.

Prestare attenzione a evitare tagli accidentali con oggetti appuntiti (rasoi di sicurezza, forbici), evitare sport di contatto o altre situazioni in cui possono verificarsi emorragie o lesioni.

Presenza di ascite, versamento pleurico essudati nelle ferite chirurgiche promuove l'accumulo di MTX nei tessuti e migliorare la sua azione, che può portare a intossicazione.

Gli interventi dentistici dovrebbero, se possibile, essere completati prima dell'inizio della terapia o posticipati fino a quando il quadro ematico non sia normalizzato (possibilmente aumentando il rischio di infezioni microbiche, rallentando il processo di guarigione, sanguinamento delle gengive). Durante il trattamento, usare cautela quando si utilizzano spazzolini da denti, filo interdentale o stuzzicadenti.

I pazienti che sviluppano a seguito di metotressato trombocitopenia consigliato prestare molta attenzione (limite di prelievo venoso frequenza, fallimento delle iniezioni / M Holding analisi delle urine, e feci occulto segreti del sangue, la prevenzione della stipsi, il rifiuto del l'uso di acido acetilsalicilico, etc. ), con leucopenia - monitorare attentamente lo sviluppo delle infezioni. Nei pazienti con neutropenia con temperatura crescente, l'uso di antibiotici deve essere iniziato empiricamente.

Istruzioni speciali

Il metotrexato per iniezione sotto forma di polvere liofilizzata dovuta alla presenza di un conservante non è adatto per la somministrazione intratecale.

La concezione deve essere evitata durante il trattamento con metotrexato e dopo di esso (per gli uomini - 3 mesi dopo il trattamento, per le donne - almeno un ciclo di ovulazione). Dopo il trattamento con metotrexato, si raccomanda l'uso di calcio folinato per ridurre gli effetti tossici di alte dosi del farmaco.

È necessario osservare le regole necessarie per l'uso e la distruzione del farmaco.

Il meccanismo d'azione del metotrexato

■ Influisce sulla risposta immunitaria umorale e cellulare, inibendo la proliferazione dei linfociti T e B.

■ Inibisce l'attività dei monociti, dei fibroblasti.

■ Riduce la sintesi di IgG.

■ Sopprime l'attività dei macrofagi.

■ Riduce l'espressione di TNF-a, IL-1, IL-8.

■ Inibisce l'attività della disidrofolato reduttasi.

■ Induce l'apoptosi delle cellule immunocompetenti.

■ Riduce l'attività delle metalloproteinasi della matrice.

■ Possiede effetti antinfiammatori diretti e indiretti. Una meta-analisi dei risultati degli studi controllati con placebo e la pratica di molti anni di utilizzo della MT suggerisce che l'efficacia della MT in monoterapia sia superiore al placebo e non sia inferiore ad altri DMARD, e con RA precoce, l'efficacia della MT non è inferiore all'efficacia della monoterapia con inibitori del TNF-α. Il trattamento a lungo termine di MT contribuisce allo sviluppo di un effetto clinico stabile, sia sintomatico (riduzione del dolore alle articolazioni, rigidità, miglioramento dello stato funzionale) sia di base (inibizione della cartilagine e distruzione ossea). L'uso di MT con un po 'di RA vecchio è più efficace rispetto allo stadio avanzato. I pazienti con AR prendono MT per un lungo periodo, stimato a molti anni, che è raramente visto nel trattamento di altri DMARD. Tale terapia prolungata consente di ridurre il fabbisogno giornaliero di FANS GKi, fino alla loro completa abolizione. La MT consente di stabilizzare o rallentare la progressione della distruzione articolare, in misura maggiore rispetto all'oro parenterale e all'azatioprina, e all'incirca nella stessa misura del leflunomide o della ciclosporina A. È combinata con altri DMARD, biologia dell'ingegneria genetica e prednisone che ti permette di raggiungere prestazioni più elevate con lo stesso livello di sicurezza. L'associazione con sulfasalazina non è indicata, in quanto non determina un aumento dell'efficacia di MT o sulfasalazina. La MT viene ingerita, sottocutanea e intramuscolare. Sebbene sia più spesso assunto per via orale, molti preferiscono la via di somministrazione parenterale, poiché ciò aumenta l'attività farmacologica del farmaco e lo spettro degli eventi avversi diminuisce. L'uso di MT di solito inizia con 7,5 mg / settimana, indipendentemente dall'età e dalla presenza di malattie comorbili. La dose viene gradualmente aumentata di 2,5 o 5 mg / settimana. Se l'attività infiammatoria non viene ridotta, la dose di MT viene aumentata a 20-25 mg / settimana e in alcuni pazienti a 30 mg / settimana. L'uso di dosi più elevate di MT (15-25 mg / settimana) è associato a maggiore efficacia con tollerabilità equivalente. Il periodo compreso tra l'inizio del trattamento e la comparsa di un effetto positivo è solitamente di 4-6 settimane.

Effetti indesiderati nel trattamento della MT si verificano in ogni secondo paziente. Sono dovute a varie cause, e il più delle volte sono associate a una carenza di folati (complicanze gastrointestinali), sono manifestazioni di reazioni adenosina-dipendenti (nodulez, neurotossicità) o reazioni associate all'accumulo di metaboliti poliglutaminati (epatotossicità). Possibili complicanze idiosincratiche e allergiche (polmonite, maculopapulosi).

I fattori che influenzano la frequenza e la gravità delle reazioni avverse di MT includono un'alta dose singola, esposizione prolungata, vecchiaia, insufficienza renale, uso simultaneo di altri antifolati (Mclnnesetal., 2009), così come la dose totale, la via di somministrazione, il modo di somministrazione del farmaco, trasferito malattie (epatite, emicitopenia) e comorbidità (abuso di alcol, danni ai polmoni, al fegato, ai reni). Nello stesso piano, la patologia viscerale della malattia di base (alveolite fibrosante, fibrosi epatica), lo stato funzionale degli organi e dei sistemi corporei interessati (insufficienza epatocellulare, disfunzioni renali), terapia concomitante, sensibilità individuale (assorbimento, idiosincrasia, effetto dell'età) e la materia nosologica.

Complicanze del tratto gastrointestinale superiore (mucosite, stomatite erosiva, nausea, vomito, dolore nella parte superiore dell'addome, dispepsia intestinale, melena, ulcerazione della mucosa del tratto gastrointestinale, enterocolite emorragica) e iperfermentemia come manifestazione dell'epatotossicità del farmaco si verificano più spesso.. La fibrosi epatica indotta da MT è rara nei pazienti con monitoraggio regolare della tossicità epatica. Per quanto riguarda la biopsia epatica, non è uno studio necessario per il trattamento della MT. Tale studio è raccomandato quando l'insufficienza epatocellulare si sviluppa durante il trattamento di MT e dopo la sua conclusione.

La polmonite ipersensibile è una complicanza rara e non dipende dalla dose cumulativa, dall'età o dalla modalità di somministrazione del farmaco. Nella metà dei casi si verifica nelle prime 32 settimane di terapia. Questa complicazione è accompagnata da mancanza di respiro e tosse improduttiva. Le sue manifestazioni cliniche possono essere eliminate abolendo il farmaco e prescrivendo GK. I fattori predisponenti per lo sviluppo della polmonite sono la vecchiaia e il diabete. La progressione della polmonite con esito nella fibrosi polmonare di solito non è stata osservata.

Complicazioni ematologiche (leucopenia, trombocitopenia, anemia megaloblastica, pancitopenia) si verificano nel 3% dei pazienti trattati con MT. Il farmaco è potenzialmente teratogeno, quindi la contraccezione deve essere eseguita durante l'assunzione. Meno comuni sono le reazioni neuroendocrine (cefalea, letargia, febbre, dismenorrea, vampate di calore, oligospermia), l'aggiunta di un'infezione secondaria (batterica, virale, fungina, protozoica), reazioni allergiche (prurito cutaneo, rash maculopapulare), nonché aumento della caduta dei capelli, acuta insufficienza renale, azotemia, ematuria macroscopica e emorragia nasale ripetuta con conta piastrinica normale.

Per ridurre il rischio di eventi avversi nel trattamento della MT, si raccomanda un attento monitoraggio, la somministrazione parenterale e l'assunzione di acido folico. L'uso di MT con acido folico può ridurre il rischio di sviluppo e gravità degli effetti collaterali gastrointestinali ed ematologici, nonché prevenire lo sviluppo di mucosite o un aumento di aminotransferasi. L'acido folico viene solitamente prescritto per 1-3 μg / die in giorni liberi da MT. Riduce l'attività di MT, ma questa azione sembra essere insignificante e sostanzialmente non influenza l'efficacia del farmaco principale. L'acido folinico (leucovorin) aiuta anche a ridurre il folato ed è più attivo dell'acido folico. È indicato per i pazienti con tossicità MT acutamente sviluppata e pronunciata.

Nel trattamento della MT, come con altri farmaci citotossici, si sviluppa un complesso sintomatico di malattia citotossica. Le sue principali manifestazioni sono la sindrome orale, la mielosoppressione, l'epatite, l'enteropatia necrotica, l'epilazione. La sindrome orale si manifesta con gonfiore della mucosa orale, ipercheratosi minore, stomatite ulcerativa. La mielosoppressione deve essere diagnosticata con leucopenia.

Data di inserimento: 2015-08-14; Visualizzazioni: 351; LAVORO DI SCRITTURA DELL'ORDINE

A. Meccanismo d'azione di metotrexato.

Il metotrexato inibisce il DHFR isolato dai mammiferi e dalle cellule batteriche,

nonostante il fatto che di solito non penetri nelle cellule batteriche [Nichol, Welch, 1950; Werkheiser, 1953]. L'azione del metotrexato è altamente specifica: provoca un'inibizione del 50% del DHFR ad una concentrazione di 10_9 M, alla quale non influisce su nessun altro enzima.

La diidrofolato reduttasi di diversi tipi può catalizzare il recupero sia del folato che del diidrofolato, sebbene il diidrofolato reagisca con gli enzimi dei vertebrati 4-10 volte più velocemente del folato. Il tasso di recupero di folati da parte degli enzimi batterici è molto basso [Blakley, 1969].

L'analisi a raggi X della diidrofolato reduttasi (DGFR), cristallizzata con metotrexato, ha permesso una più profonda comprensione del meccanismo d'azione di questo inibitore e di visualizzare l'interazione del farmaco con il recettore [Matthews et al., 1977], più tardi Bolin et al. (1982) ha utilizzato lo strumento con una risoluzione fino a 0,17 nm. Il diagramma dell'enzima DHFR, del suo coenzima (NADPH) e del metotrexato è presentato in Fig. 9.4. L'enzima raffigurato su di esso è stato ottenuto dai batteri Lactobacillus casei e gli stessi autori hanno riportato DHFR (cristallizzato con metotrexato) estratto dai batteri di E. coli. Tuttavia, non sono riusciti a cristallizzare il metotrexato insieme al DHFR, estratto dal corpo di qualsiasi vertebrato.

Il metotrexato si lega all'enzima ottenuto da L. casei, come segue. L'anione Asp-26 dell'enzima è legato al catione di ammidinio formato dagli atomi N-1 e 2-NH₂ sostanza medicinale (valori di pK_e dato nella tabella N-1. 9.3). I gruppi amminici legati all'atomo C-4 della sostanza farmaceutica formano un legame idrogeno con i gruppi carbonilici Leu-4 e Ala-97. Il gruppo a-Darboxyl dell'enzima glutammina metotrexato forma un legame ionico con la catena laterale principale di Arg-57. L'anello di pteridina penetra nella cavità delimitata da Leu-4, Ala-6, Leu-27, Phe-3A e A1a-97.

il frammento para-amminobenzoile si trova nella cavità adiacente, circondato dalle catene laterali lipofile Leu-27 e Phe-ZO, da un lato, e Phe-49, Pro-50 e Leu-54 dall'altro.

La molecola del coenzima NADPH è completamente estesa; la parte nicotinimmide si trova di fronte all'anello di pteridina 38

Fig. 9.4. Stereogramma del sito di legame della pteridina del dengvdrofolatr duttasi L. casei. Il methotrexate dell'inibitore è evidenziato in linee in grassetto, la proteina è leggera, la molecola NADP (solo una parte di esso è mostrata) è punteggiata; gli atomi di carbonio sono rappresentati come piccoli e gli atomi di ossigeno come grandi cerchi luminosi, atomi di azoto come cerchi neri; i numeri cerchiati sono le molecole d'acqua legate [Bolin et al., 1982].

in una posizione che facilita il trasferimento dello ione idruro dal ciclo piridinico all'atomo di carbonio nella posizione 6 dell'anello di pteridina [Filman et al., 1982].

Il diagramma per l'enzima ottenuto dai batteri di E. coli è quasi identico a quello mostrato in fig. 9.4 [Bolin et al., 1982].

Una caratteristica distintiva del metotrexato è che quando si lega all'enzima, gli enzimi pteridinici dell'antimetabolita e il substrato naturale sono orientati in senso opposto. In contrasto con il metotrexato (vedi sopra), diidrofolato è caratterizzato dal seguente [Bolin et al., 1982]: l'atomo N-1 non è legato, 2-NH₂, così come 0-4, è associato solo a molecole d'acqua, l'atomo N-3 forma un legame idrogeno con Asp-26, l'atomo N-5 non è legato, e l'atomo N-8 è legato a Leu-4 dalle forze di van der Waals. Pertanto, il ciclo di pteridina di un substrato normale, in contrasto con il metotrexato, è associato all'enzima molto più debole. I legami formati dalla frazione para-amminobenzoile e glutammina del metabolita e il suo antagonista sono identici. Questo è precisamente il motivo per l'indice di inibizione insolitamente elevato (1:10 000) del metotrexato rispetto all'acido diidrofolico.

Si ritiene che la ragione principale per i diversi orientamenti del metotrexato e del substrato quando si legano con l'enzima si trovi in ​​diverse posizioni e basicità dell'atomo di azoto più basilare nella molecola (vedi tabella 9.3). Il metotrexato è una base quasi cento volte più forte dell'acido diidrofolico, grazie

Tabella 9.3. I valori di pKa dell'acido folico e dei suoi derivati ​​(input) ottenuti: A - utilizzando spettrofotometria, B - utilizzando campioni NMR arricchiti in 13 C all'atomo C-2 [Roy, 1977; Cocco et al., 1981]

sostituendo il gruppo dell'ammide ciclica (CO-4 / NH-3) con un gruppo amminico. Va notato che il centro più basilare del metotrexato è il gruppo di ammidina N '= C 2 -NH2, che è in coniugazione, mentre il centro più basilare nella molecola di acido diidrofolico si trova in un altro ciclo del nucleo di pteridina e non tocca alcun centro di carica opposta. molecole enzimatiche.

Il centro più basilare della molecola metotrexato ha un pKa di 5,71 e, pertanto, solo il 2% di esso esisterà come catione a pH 7,3 in acqua (Tabella 17.1). Pertanto, anche se si presume che la molecola di metotrexato formi solo un legame di ione-dipolo con la molecola di acido aspartico, allora questo sarebbe sufficiente a fornire un grande vantaggio competitivo del metotrexato rispetto all'acido diidrofolico. Tuttavia, ci si dovrebbe aspettare che il valore di pKa determinato in acqua sia effettivamente molto più alto all'interno della cavità rivestita di lipidi, che corrisponde esattamente all'anello di pteridina della molecola di metotrexato, ma non a quello di diidrofolato. Questo aumento di basicità è dovuto alla diminuzione della costante dielettrica e all'assenza di molecole d'acqua concorrenti. L'ipotesi di un aumento della basicità della molecola di metotrexato al legame con l'enzima è anche confermata dagli spettri NMR presi per il metotrexato arricchito nell'isotopo 13 C (fino al 90%) sull'atomo C-2 [Cocco et al., 1981]. È stato stabilito che il segnale caratteristico dell'atomo C-2 nei cationi è mantenuto fino a pH 10, mentre in condizioni simili il pKa principale dell'acido folico, uguale a 2,4, non cambia. Non è noto cosa succede esattamente con l'acido diidrofolico in queste condizioni, poiché la sua stabilità insufficientemente elevata non consente di trarre conclusioni ragionevoli. (Tutti gli studi sono stati condotti su DHFR ottenuto da Streptococcus faecium.)

metotressato

Nomi commerciali:

Informazioni sulla licenza:

Categoria di sicurezza d'uso del farmaco durante la gravidanza:

Stato legale:

rilasciato solo su prescrizione medica.

Metodo di utilizzo:

per via orale, per via intratecale, per via endovenosa, per via intramuscolare, sottocutanea.

Dati di farmacocinetica:

Il metotrexato è formalmente noto come ametopterina, un inibitore del metabolismo e antifolato. 2) Utilizzato nel trattamento del cancro, malattie autoimmuni, gravidanza ectopica e viene anche introdotto durante gli aborti medici. L'azione del farmaco si basa sull'inibizione del metabolismo dell'acido folico. Il metotrexato è venuto a sostituire l'antifolato di aminopretina più tossico già negli anni '50. Il farmaco è stato sintetizzato dal biochimico indiano Yellapragada Subbaroa e portato allo stadio di uso clinico da un pediatra americano, Sydney Farber. Il farmaco è incluso nella lista dei farmaci essenziali dell'Organizzazione Mondiale della Sanità. 3)

Uso medico

chemioterapia

Il metotrexato è stato originariamente creato per l'uso in chemioterapia e viene utilizzato fino ad oggi, sia da solo che in combinazione con altri agenti. È efficace nel trattamento di alcuni tipi di cancro, tra cui cancro al seno, al cervello e al collo, leucemia, linfoma, cancro del polmone, sarcoma osteoblastico, cancro della vescica, nonché nel trattamento della neoprasion trofoblastica.

Malattie autoimmuni

Il metotrexato è usato per trattare alcune malattie autoimmuni, come l'artrite, la dermatomiosite giovanile, la psoriasi, l'artrite psoriasica, il lupus, la sarcoidosi, il morbo di Crohn (secondo recenti revisioni, il metotrexato è raramente prescritto per il morbo di Crohn), l'eczema e varie forme di vasculite. Inizialmente, il metotrexato è stato concepito per l'uso in chemioterapia (in grandi dosi), ma a basse dosi, il metotrexato è sicuro e ben tollerato nel trattamento delle malattie autoimmuni. Grazie alla sua elevata efficacia, il metotrexato in piccole dosi è ampiamente usato ed è il primo nella lista dei farmaci per il trattamento dell'artrite reumatoide. L'assunzione di droga dura da 12 a 52 settimane, ma a volte questo periodo è ridotto del 16% a causa di alcuni effetti negativi derivanti dall'assunzione di metotrexato. Anche se piccole dosi del farmaco sono utilizzate per il trattamento di malattie autoimmuni, sono molto probabili effetti collaterali come perdita di capelli, nausea, mal di testa e pigmentazione della pelle. 4) Con un adeguato monitoraggio del ciclo di trattamento, la combinazione di metotrexato con FANS è sicura. Secondo molti studi e sondaggi, la maggior parte delle persone, il metotrexato, per un lungo periodo di tempo (fino ad un anno), ha sperimentato meno dolore, ha condotto uno stile di vita più attivo, i loro tumori e le articolazioni si sono assottigliati e la malattia si è manifestata molto meno. I raggi X hanno mostrato una diminuzione del tasso di sviluppo della malattia e nel 30% dei casi la malattia ha smesso di progredire del tutto. Le persone che assumevano metotrexato durante il periodo di trattamento per l'artrite reumatoide erano meno suscettibili a malattie come l'infarto miocardico (attacco cardiaco) e l'ictus. Il metotrexato è stato anche usato per trattare la sclerosi multipla.

aborto

Il metotrexato è un abortivo, spesso usato per interrompere la gravidanza nelle prime fasi, solitamente combinato con il misoprostolo. Utilizzato anche per il trattamento della gravidanza extrauterina, nei casi in cui la tuba di Falloppio non sia stata distrutta. 5)

osteoartrite

A causa delle proprietà antinfiammatorie del metotrexato, più recentemente, sono state avviate ricerche sul trattamento dell'osteoartrosi con l'uso di questo farmaco. In uno studio randomizzato, sono stati analizzati gli effetti del metotrexato su pazienti con osteoartrosi sintomatica del ginocchio, ovvero riduzione del dolore e miglioramento del funzionamento. L'altro gruppo ha ricevuto un placebo. È stato osservato che nei pazienti a cui era stato somministrato metotrexato, il dolore era significativamente ridotto (secondo la scala analogica visiva) - da 66,7 a 40,5 (-26,2) dopo 28 settimane, nel caso del placebo - da 66, Da 5 a 51,7 (-14,8)). Nel corso di questo studio, sono stati trovati altri miglioramenti: il funzionamento, la forza delle articolazioni e il farmaco è stato usato anche come antidolorifico.

Metotrexato: istruzioni per l'uso

Il metotrexato viene assunto per via orale o iniettato (per via intramuscolare, endovenosa, intratecale o sottocutanea). Il farmaco viene assunto per via orale settimanalmente, non quotidianamente, per ridurre la tossicità. Si raccomanda di eseguire regolarmente un esame emocromocitometrico completo, fegato e creatinina. La creatinina deve essere misurata almeno ogni due mesi.

Metotrexato: effetti collaterali

Gli effetti negativi più spesso manifestati includono: epatotossicità (danno epatico), stomatite ulcerosa, bassa conta dei globuli bianchi e, di conseguenza, suscettibilità alle infezioni, nausea, dolore addominale, affaticamento, febbre, vertigini, polmonite acuta, raramente fibrosi insufficienza polmonare e renale. Il metotrexato è teratogeno (dannoso per l'embrione) ed è quindi vietato per l'uso durante la gravidanza (la categoria di sicurezza del farmaco in gravidanza è X). È stato riferito sulla reazione del sistema nervoso centrale al farmaco, in particolare con la somministrazione intratecale - mielopatia e leucoencefalopatia. Gli effetti negativi compaiono anche sulla pelle, soprattutto quando si assumono grandi dosi di droga. 6) C'è ancora un altro effetto negativo inspiegabile nel prendere metotrexato: danno neurologico e perdita di memoria. La neurotossicità può verificarsi quando il farmaco supera la barriera emato-encefalica e danneggia i neuroni nella corteccia cerebrale. I pazienti con cancro e il cui trattamento include metotrexato, chiamano questo effetto "nebbia chimica".

Interazioni con altri farmaci

La penicillina può ridurre il tasso di escrezione di metotrexato e quindi aumentare la tossicità. Se necessario, utilizzare questi due farmaci allo stesso tempo, si raccomanda un monitoraggio migliorato dello stato del corpo. Aminoglicosidi, neomicina e paromomicina riducono l'assorbimento del metotrexato dal tratto gastrointestinale. 7) Probenecid inibisce l'escrezione di metotrexato, che aumenta la tossicità. I retinoidi e il trimetoprime a contatto con metotrexato contribuiscono ad aumentare rispettivamente l'epatotossicità e l'ematotossicità. Altri immunosoppressori, come la ciclosporina, possono aggravare l'ematologia del metotrexato, portando a tossicità. Anche i FANS interagiscono in modo estremamente dannoso con il metotrexato. C'è stato un aumento della tossicità ematologica del metotrexato usando ossidi di azoto. 8) Gli inibitori della pompa protonica, come l'omeprazolo e il valproato anticonvulsivante, determinano un aumento della concentrazione di metotrexato nel plasma sanguigno, poiché includono agenti come cisplatino, colestiramina e dantrolen. La caffeina può antagonizzare gli effetti del metotrexato sull'artrite reumatoide antagonizzando i recettori per l'adenosina.

Meccanismi d'azione

Il coenzima acido folico e il metotrexato di farmaci antitumorali sono molto simili nella struttura. Di conseguenza, il metotrexato è un inibitore competitivo di molti enzimi che utilizzano i folati. Il metotrexato colpisce il cancro e l'artrite reumatoide in due modi diversi. Per quanto riguarda il cancro, il metotrexato inibisce competitivamente la diidrofolato reduttasi (DHFR), un enzima coinvolto nella sintesi del tetraidrofolato. 9) La vicinanza del metotrexato con DHFR è cento volte superiore a quella del folato con DHFR. Il DHFR catalizza la conversione di diidrofolato in tetraidrofolato attivo. L'acido folico è necessario per la sintesi de novo del nucleoside timidina necessario per la sintesi del DNA. Il folato è richiesto per la biosintesi basata su purine e pirimidina, quindi la sintesi sarà inibita. Il metotrexato, rispettivamente, inibisce la sintesi di DNA, PHA, timidilati e proteine. Nel trattamento dell'artrite reumatoide, l'inibizione del DHFR non è il meccanismo principale, oltre a questo, un certo numero di altri agisce, vale a dire: l'inibizione degli enzimi coinvolti nel metabolismo delle purine, che porta all'accumulo di adenosina; inibizione dell'attivazione delle cellule T e inibizione dell'espressione della molecola di adesione intercellulare delle cellule T; inibizione dell'attività metiltransferasica, che porta alla (de) attivazione dell'attività degli enzimi rilevanti per la funzione del sistema immunitario. 10) Un altro meccanismo è l'inibizione del legame di interleuchina-1 beta al suo recettore di superficie cellulare.

Storia di

Nel 1947, un team di ricercatori guidati da Sydney Farber presentò l'aminopterina, un analogo chimico dell'acido folico, sviluppato da Yellapragad Subbarao, un farmaco che promuoveva la remissione della leucemia linfoblastica acuta nei bambini. Lo sviluppo degli analoghi dell'acido folico è riscaldato dalla speculazione che l'acido folico peggiora la leucemia e che mentre si riduce il contenuto di acido folico nella dieta può portare a miglioramenti nelle condizioni dei pazienti; il meccanismo di azione in quel momento era ancora sconosciuto. Sono stati anche sviluppati altri analoghi dell'acido folico e nel 1950 il metotrexato (noto come ametopterina) è stato proposto per il trattamento della leucemia. Gli studi sugli animali, i cui risultati furono pubblicati nel 1956, rivelarono che l'indice terapeutico del metotrexan era più alto di quello dell'aminotronina, che portò alla cessazione del rilascio di aminopterina, che fu sostituita dal metotrexato. Nel 1051, Jane Wright dimostrò l'uso del metotrexato sui tumori solidi, con l'effetto della remissione del cancro al seno. 11) Il gruppo Wright è stato il primo a dimostrare l'effetto del farmaco sui tumori solidi, che era radicalmente diverso dalla leucemia, che è un tumore del midollo osseo. Ming Chiu Lee nel 1956 mostrò una completa remissione di coriocarcinoma e corioadenoma nelle donne, e nel 1960 Wright ottenne la remissione della micosi fungiforme.

metotressato

Meccanismo di azione

L'antitumore, i farmaci citostatici del gruppo degli antimetaboliti inibisce la diidrofolato reduttasi, che è coinvolto nella riduzione dell'acido diidrofolico nell'acido tetraidrofolico (vettore di frammenti di carbonio necessari per la sintesi di nucleotidi purinici e loro derivati). Inibisce la sintesi, la riparazione del DNA e la mitosi cellulare.

Inoltre, nella cellula, il metotrexato viene sottoposto a poliglutamilazione con formazione di metaboliti, che sono importanti nell'attuazione dell'attività biologica del metotrexato. Questi metaboliti (diversamente dal metotrexato nativo) hanno un effetto inibitorio non solo sul DHF, ma sugli enzimi distali folato-dipendenti, compresa la timidilato sintetasi, la transamilasi 5-amminoimmidazolo-4-carbossammidoride nucleotide (AICAR). Si presume che ciò ci consenta di spiegare l'efficacia terapeutica di basse dosi di metotrexato, insufficiente a sopprimere completamente l'attività del DHF. L'inibizione del DHF, che porta ad una diminuzione della sintesi del DNA, è osservata principalmente nella somministrazione di dosi ultra elevate (> 1000 mg / m2), costituisce la base dell'effetto antiproliferativo dei farmaci, che è importante nel trattamento dei pazienti con cancro.

Quando si usano basse dosi di metotrexato, l'inibizione del DHF è probabilmente meno importante e la sua efficacia clinica è associata all'azione dei suoi derivati ​​della glutammina. Poiché il metabolismo del metotrexato è completato entro 24 ore, la maggior parte del MT assunto una volta alla settimana è all'interno delle cellule sotto forma di derivati ​​poliglutaminati. Questi ultimi sono particolarmente attivi contro l'inibizione della timidilato sintetasi e specialmente dell'AICAR, il cui componente ribosidico ha la capacità di inibire la c-adenosina monofosfato deaminasi e l'S-adenosil homocysteine ​​hydrolase. L'accumulo intracellulare indotto da metotrexato di AICAR porta al rilascio di adenosina, che a sua volta mostra attività anti-infiammatoria. Questo permette di trattare il metotrexato (almeno quando usato a basse dosi), non come un agente antiproliferativo (immunosoppressivo), ma come un farmaco antinfiammatorio.

Un altro meccanismo d'azione del metotrexato è associato all'influenza sulla sintesi delle poliammine, ovvero la soppressione della rigenerazione intracellulare della metionina dall'omocisteina, che sono coinvolte nelle reazioni immunitarie cellulo-mediate.

farmacocinetica

L'assorbimento orale è dose-dipendente: quando assunto, 30 mg / m2 è ben assorbito, con una biodisponibilità media del 50%. L'assorbimento si riduce se assunto a dosi superiori a 80 mg / m2 (probabilmente a causa della saturazione).

Nei bambini con leucemia, l'assorbimento varia dal 23 al 95%. La Cmax è di 1-2 ore con somministrazione orale e 30-60 minuti con somministrazione intramuscolare. Il cibo rallenta l'assorbimento e riduce la Cmax. Associato con proteine ​​plasmatiche di circa il 50%. Il volume di distribuzione - 0,18 l / kg.

Quando assunto in dosi terapeutiche, indipendentemente dalla via di somministrazione, praticamente non penetra attraverso il BBB (dopo la somministrazione intratecale, si ottengono alte concentrazioni nel liquido cerebrospinale). Penetra nel latte materno.

Dopo somministrazione orale, è parzialmente metabolizzata dalla flora intestinale, la parte principale - nel fegato (indipendentemente dalla via di somministrazione) con la formazione di una forma poliglutammina farmacologicamente attiva che inibisce la diidrofolato reduttasi e la sintesi della timidina.

T1 / 2 in pazienti che ricevono meno di 30 mg / m2 di farmaci nella fase iniziale è 2-4 ore, e nel finale, più a lungo, 3-10 ore quando si utilizzano piccole dosi e 8-15 ore - grande. Nell'insufficienza renale cronica, entrambe le fasi di eliminazione del farmaco possono essere significativamente prolungate.

Viene principalmente escreto dai reni in forma invariata mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare (con somministrazione endovenosa l'80-90% viene escreto entro 24 ore), fino al 10% viene escreto nella bile (con successivo riassorbimento nell'intestino). Nei pazienti con funzionalità renale compromessa, ascite grave o transudato, l'escrezione è significativamente rallentata. Quando reintrodotto, si accumula nei tessuti come metaboliti, viene rilevato per via intracellulare per 7 giorni o più dopo una singola dose del farmaco.

Nei pazienti con artrite reumatoide, il metotrexato si accumula intensamente nel tessuto sinoviale, che è una delle ragioni importanti per la sua alta efficacia in questa particolare malattia. Il metotrexato non ha effetti tossici significativi sulle cellule della cartilagine articolare in vitro e in vivo.

testimonianza

Controindicazioni

Precauzioni

Il metotrexato è un farmaco citotossico, quindi è necessario prestare attenzione quando lo si maneggia.

Durante il trattamento dovrebbe:
■ per il rilevamento tempestivo dei sintomi di intossicazione, monitorare le condizioni del sangue periferico (il numero di leucociti e piastrine: prima ogni altro giorno poi ogni 3-5 giorni durante il primo mese, poi una volta ogni 7-10 giorni, durante la remissione - una volta ogni 1-2 settimane ), attività delle transaminasi epatiche, funzionalità renale, periodicamente fluoroscopia degli organi del torace;
■ monitorare lo stato di emopoiesi del midollo osseo (prima del trattamento, 1 volta durante il periodo di trattamento e alla fine del corso);
■ se si sviluppano diarrea e stomatite ulcerosa, interrompere la terapia con metotrexato a causa dell'elevato rischio di enterite emorragica e perforazione della parete intestinale (è possibile la morte del paziente);
■ Rifiuti da irradiazione solare prolungata o abuso di una lampada UV (è possibile la reazione di fotosensibilizzazione);
■ utilizzare contraccettivi affidabili (la concezione dovrebbe essere evitata quando uno dei partner ha assunto metotrexato, uomini - 3 mesi dopo il trattamento, donne - almeno un ciclo di ovulazione);
■ Rifiutare l'immunizzazione (se non è approvata dal medico) nell'intervallo da 3 mesi a 1 anno dopo l'assunzione del farmaco; altri familiari del paziente che vivono con lui - dall'immunizzazione con il vaccino antipolio orale (evitare il contatto con persone che hanno ricevuto il vaccino antipolio, o indossare una maschera protettiva che copre naso e bocca);
■ tenere conto del fatto che nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, il metotrexato T1 / 2 è aumentato e pertanto è necessaria una riduzione della dose;
■ tenere conto del fatto che il metotrexato può potenzialmente portare allo sviluppo di sintomi di epatotossicità acuta o cronica (inclusi fibrosi e cirrosi epatica). L'epatotossicità cronica di solito si sviluppa dopo l'uso prolungato di metotrexato (di solito per due o più anni) o si raggiunge una dose cumulativa totale di almeno 1,5 g (è possibile un esito sfavorevole). L'effetto epatotossico può anche essere dovuto alla storia concomitante aggravata (alcolismo, obesità, diabete mellito) e vecchiaia.

La cautela è prescritta:
■ quando disidratato;
■ con ostruzione del tratto gastrointestinale, ulcera peptica, colite ulcerosa;
■ con gotta o calcoli renali (urati) nella storia;
■ con radiazioni o chemioterapia precedenti,
■ con debolezza generale;
■ con insufficienza epatica e insufficienza renale moderata;
■ per ascite, pleurite;
■ con moderata soppressione dell'ematopoiesi del midollo osseo;
■ malattie polmonari;
■ persone anziane;
■ persone che usano alcol;
■ con il diabete;
■ per l'obesità;
■ contro la terapia anticoagulante.

interazione

Effetti collaterali

Dosaggio e somministrazione

overdose

Sintomi: nausea, vomito, alopecia, melena, insufficienza renale.

Trattamento: l'introduzione di leukovorin il più rapidamente possibile ad una dose di 10 mg / m2 per via orale o parenterale, quindi 10 mg / m2 ogni 6 ore per 72 ore.

Sinonimi

Metotrexato, Zexat, Metotrexato-LENS, Metotrexato-Ebeve, Metotrexato per Iniezione, Metotrexato per Iniezione 0,005 g, Metotrexato Lahema, Metotrexato sodico, Compresse rivestite con Metotrexato 0,0025 g, Trixil.